196762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

196.762

31.

2-tienil

H

<ch2)3-s

—

—

4-klór-feml

—

viszkózus

olaj

32.

1-naftil

H

<CU2)y

s

—

—

4-fluor-fenil

HC1

153-156

33.

1-naftil 1

ch3-(CH2)3-s

—

—

4-fluor-fenil

2HC1

175-190

34.

2,4-diklór-fenil

H-(ch2)3-s

1

—

fenil

2HN03

128-137

35.

2,4-diklór-fenil

H

(CH2)3

s

1

_

4-klór-fenil

2HN03

108-133

36.

2,4-diklór-fenil

CH3-(CHrt)r

s

1

—

4-klór-fenil

2HC1

170-180

37.

3,4-diklór-fenil

H

butilén(2)S—

4-klór-fenil

2HN03

143-147

38.

2,4-diklór-fenil

H

(CH2)5-s—

4-klór-fenil

2HN03

156-161

39.

2,4-diklór-fenil

H-(CH2)2-0

2

s

4-klór-fenil

2HN03

81-85

40.

2,4-diklór-fenil

H-(ch2)2-O 2 SO

4-klór-fenilgyanta

41.

1 -naftil

H-(CH2)3.

s-4-klór-fenil

HC1

172-176

42. példa

Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Ar: 2,4-diklór-fenil-csoport, RI: hidrogénatom, Alk.: -<CH2)3-, Y: S, n:, Z: - R2: 2-metil-fenil-csoport.

NMR-értékek CDCl3-ban: N-C-CH2-C-S 1,6-1,8 (m), CH3-Ar 2,2 (s), -C-CH2-S 2,4-2,6 (m), N-CH2- -C 2,8-3,0 (m), -CH2-imídazol 3,96 (dd) és 4,17 (dd), Ar-CH 4,42 (dd), 2H-imidazol 6,81 (s), és 7,03 (s), 3ArH (2,4-diklórfenil) ♦ 4-ArH (o-tiokrezil) + + 1H (inüdazol) 6,7—7,45 (b).

A példa

Perorálisan beadható, 200 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták

2 g 19. példa szerinti vegyületet és 1 g laktózt 1 ml 10%-os vizes „Folivinilpirrolidon K25”-oldattal granulálunk. A keveréket átdolgozzuk egy 3—5 mm lyukbőségű szitán, majd megszárítjuk. A száraz keveréket ezután egy 0,8—1,25 mm lyukbőségű szitán keresztül átdolgozva homogenizáljuk, majd ehhez hozzákeverünk 0,58 g mikrokristályos cellulózt (Avicel PH 102), 30 mg nátrium-karboximetil-keményítőt és 2 mg magnézium -sztearátot. Az így kapott keverékből végül 10 tablettát préselünk.

B példa

Helyi kezelésre szolgáló 1%-os oldat

1 g 19. példa szerinti vegyületet feloldunk 50 g tisztított vízben (aqua purificata), majd ehhez annyi (Polietilénglikol 400”-at adunk, hogy az oldat térfogata 100 ml legyen.

C példa

Helyi kezelésre szolgáló 1%-os kenőcs

66 g vazelint (Vaselinum liquid.) 3,5 g „Alfol 16”-tal (cetil-alkohol) és 0,1 g koleszterinnel együtt vízfürdőn megolvasztunk és ehhez 29,4 g tisztított vízben (aqua purificata) oldva 1 g 19. példa szerinti vegyületet adunk. Ezt a keveréket lassú hűtés közben homogenizáljuk és így 100 g kenőcshöz jutunk.

D példa

20 1%-os injekciós oldat

(100 mg hatóanyagot tartalmazó ampullák)

3 g 19. példa szerinti vegyületből, továbbá 0,3 g két rész p-hidroxi-benzoesav-metil-észterből és egy rész p-hidroxi-benzoesav-propil-észterből álló keve- 25 réket injekciós célokra alkalmas vízben (aqua ad injectionem, aqua destillata pro injekctione) oldunk ügy, hogy az oldat térfogata 300 ml legyen. Ezután az oldatot 0,2 ßm pórusméretű membránszűrőn keresztül sterilre és részecskementesre szűrjük, végül or, aszeptikus körülmények között 10 ml-es ampullák- JU ba töltjük.

E példa

A vegyületek antimikotikus hatásának meghatáro- 35 zását in vitro végeztük olymódon, hogy néhány élesztőgombán, penészgombán és dermatofitonon a minimális gátlási koncentrációt (MGK) mértük.

A gombákkal végzett tesztelésben az alábbiakban felsorolt 6 dermatofitont, 2 élesztőgombát és 4 penészgombát alkalmaztuk:

40 Trichophyton mentagrophytes (Tri.me)

Trichophyton rubrum (Tri.ru.)

Trichophyton verrucosum (Tri.ve.)

Microsporum canis (Mi.can.)

Epidermophyton floccosum (Ep.flo.)

Microsporum gypseum (Mi.gyp.)

45 Candida albicans (C. alb.)

Candida tropicalis (C. trop.)

Aspergillus fumigatus (Asp.fu.)

Mucor mucedo plus (Mu.mu+)

Mucor mucedo minus (Mu .mu') gg Absidia ramosa (Abs.ra.)

A minimális gátlási koncentráció (MGK) meghatározását sorozathígítási teszttel végeztük úgy, hogy a folyékony táptalaj térfogata az egyes kémcsövekben 4,5 ml volt.

A vizsgálni kívánt vegyületeket külön-külön ste- 55 dl desztillált vízzel tízféle koncentrációra (100, 50, 25, 12,5, 6,25, 3,12, 1,56, 0,78, 0,39 és 0,19 jug/ml) hígítottuk. Ezen hígításokból minden,esetben 0,5 ml-t adtunk a folyékony táptalajhoz. így teljesítettük azt a feltételt, hogy az oldószer-koncentráció va’amennyi táptalajban egységes legyen, a hatóanyag- 60 koncentrációtól függetlenül.

6