196760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzapin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Ha a (IX) általános képletű aniinokat alkálifém-oxidokkal, például nátrium-metoxiddal, és alkohollal, például metanollal kezeljük, akkor a megfelelő (VII) általános képletű benzazepinszármazékokat kapjuk. A (VII) általános képletű vegyületeknek a dekarboxilezését végre lehet hajtani olyan módon, hogy ezeket a benzazepinszármazékokat feleslegben alkalmazott lítium-jodiddal kezeljük forró piridinben. Ennek eredményeként (X) és (XI) általános képletű cisz-, illetve transz-izomerek elegye keletkezik. A reakcióelegyben általában a kívánt cisz-izomer van túlnyomórészben jelen. Abban az esetben, ha néhány csepp vizet teszünk az^lőző bekezdésben említett reakcióelegybe, megnő a visz-izomer mennyisége a transz-izomer rovására. Ezeket az izomereket a szakterületen ismert megoldásokkal, például kristályosítással vagy kromatografálással lehet elválasztani. Alternatív megoldásként úgy is el lehet járni, hogy az előzőekben ismertetett reakciókat diasztereomer elegyből (a (X) és a (XI) általános képletű vegyületek elegyéből) kiindulva játszatjuk le. A reakciósorozat során bármikor szét lehet választani az izomereket tartalmazó elegyet komponenseire. Abban az esetben, ha a (X) vagy a (XI) általános képletű vegyületeket alkálifém-hidriddel, például nátrium-hidriddel kezeljük iners oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, majd a keletkezett vegyületeket (XII) általános képletű halogenidekkel reagáltatjuk, akkor megkapjuk a megfelelő összetételű (XIII) általános kcplctű vegyületeket, adott esetben transz-izomer formájában. Az (I) általános képletű vegyületekből a rezolvál enantiomereket ügy lehet előállítani, hogy először hidrolizáljuk a megfelelő, (VI) általános képletű vegyületeket. A hidrolizálást például úgy lehet végrehajtani, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket alkálifém-hidroxiddal kezeljük alkoholban (például kálium-hidroxiddal kezeljük metanolban). A hidrolizálással (XIV) általános képletű karbonsavakat állítunk elő. A (XIV) általános képletű karbonsavakat királis aminokkal lehet rezolválni. Abban az esetben, ha a savat és az amint megfelelő oldószerben reagáltatjuk, diasztereomer sókat kapunk, amelyeket hagyományosan alkalmazott eljárásokkal, például kristályosítással lehet komponenseire bontani. A karbonsavnak a tiszta diasztereomer sóból végrehajtott regenerálását követő észterezés eredményeként a (VI) általános képletű vegyületek nemracém formája keletkezik. Ezeket a nemracém vegyületeket át lehet alakiiani a megfelelő, nemracém (I) általános képletű vegyületekké a (X) és a (XI) általános képletű intermedierek nemracém formáin keresztül, a korábban ismertetett eljárások segítségével. Nyilvánvaló azoknak a számára, akik a szakterületen jártasak, hogy módszerekkel is elő lehet állítani az ismertetett vegyületeket. Például olyan módon, hogy azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében Rt aíkilcsoportot jelent, elő lehet állítani olyan módon, hogy redukáljuk a megfelelő (X) vagy (XI) általános képletű vegyületeket — Rí alkenilcsoportot vagy alkinilcsoportot jelent —, a keletkezett vegyületeket alkálifém-hidriddel kezeljük, majd (XII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. Előnyös olyan (I) általános képletű vegyületeket előállítani, amelyeknek a benzazepin-magja a következő csoportokkal van helyettesítve. — R és Rj hidrogénatom, vagy R hidrogénatom és Rí vinilcsoport vagy metilcsoport, — n jelentése 2, — R2 és R3 mindegyike metilcsoport, — R4 halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, külö nősen 6- vagy 7-(trifluor-metil)-csoport, és — Rs jelentése p-metoxi-csoport. A következőkben néhány jellegzetes példát közlünk a találmányunk szerinti eljárás ismertetésére. 1. példa cisz-7-Klór-1 -[2-( dimetil-amino)-etil]-l ,3,4,5- -tetrahidro-4(4-metoxi-fenil)-3-metil-2H-í-benzazepin-2-on monohidroldorid előállítása A) [2-(5-K.lór-2-nitro-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etil]malonsav-dimetil-észter előállítása 40 g (0,16 mól) dimetil-p-metoxi-benzilidén-malonát, 9,6 g 60 tömegszázalékos nátrium-hidrid-diszkperzió (0,24 mól) és 350 ml száraz dimetil-formamid elegyéhez állandó keverés közben hozzáadtunk két óra alatt cseppenként 30 ml dimetil-formamidban feloldva 30 g (0,176 mól) 5-klór-2-nitro-to!uolt. Areakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszat kevertettük, majd a reakciót befagyasztottuk 15,4 ml (0,26 mól) jégecettel. Az oldószert ezután eltávolítottuk vákuumban, majd a maradékot eldörzsöltük vízzel. A sárga színű szilárd anyagot szűrtük és metanollal trituráltuk. Ilyen módon 50,3 g fehér színű szilárd anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 128,5-130,5 °C. B) [2-(2-Amino-5-klór-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etil]-malonsav-dimetil-észter előállítása Elegyet készítettünk 40 g (95 mmól) [2-(5-klór-2- -nitro-feml)-l-(4-metoxi-fenil)-etil]-malonsav-dimetil-észterből, 184,5 g (0,663 mól) kristályvizes vas(II)-szulfátból és 1200 ml 1:10 térfogatarányú metanol/ /víz elegyből. Az elegyet a forrás hőmérsékletére melegítettük, majd 30 perc alatt hozzáadtunk 142,5 ml koncentrált ammónium-hidroxidot. A reakcióelegyet 20 percen keresztül kevertük a forrás hőmérsékletén, majd lhűtöttük szobahőmérsékletre. A reakcióelegyhez etil-acetátot és Celitet adtunk, majd Celiten keresztül szűrtük az elegyet. A szűrletet megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A kapott terméket átkristályosítottuk izopropil-alkoholból. Ilyen módon 28,22 g cím szerinti anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 114— -116 °C. C) 7-Klór-l ,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karboni])-4- -(4-metoxi-fenil)-2H-1 -benzazepin-2-on előállítása 200 ml metanolban feloldottunk 23,2 g (59,2 mmól) [2-(2-amino-5-klór-fenil)-l-(4-rnetoxi-fenil)-etilj-malonsav-dimetil-észtert, majd ehhez az oldathoz hozzáadtunk 16 ml 25 tömegszázalékos metanolos nátrium-metoxid-oldatot (69,97 mmól). Az oldatot 3 órán keresztül argonban forraltuk. A reakcióelegyet ezután lehűtöttük szobahőmérsékletre és 200 ml 1 normál sósavoldattal kezeltük. A keletkezett fehér színű csapadékot leszűrtük, majd vízzel és me196.760 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
