196760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzapin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 tanollal mostuk és vákuumban szárítottuk. Ilyen módon 19,5 g cím szerinti terméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 189- 190,5 °C. D) 7-KIór-l ,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karboniI)-4- -(4-metoxi-fenil)-3-metil-2H-l-benzazepin-2-on előállítása 25 mtnól (3 ekvivalens) lítium-diizopropil-amid frissen készített tetrahidrofurános oldatához hozzáadtunk 3,0 g (8,35 mmól) 7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-3-(iiietoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-ont. (A tetrahidrofurános lítium-diizopropil-amíd-oldatot úgy készítettük, hogy 9,6 ml mennyiségű 2 6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot hozzáadtunk 7,5 ml mennyiségű, 50 ml tetrahidrofuránban feloldott frissen desztillált diizopropil-amínhoz -78 °C-on.) Az elegyet -78 °C-on 1,5 óra hosszat kevertettük, majd 1,5 ml hexametil-foszfor-trlamidot adtunk hozzá, 5,9 g (41,7 mmól, 5 ekvivalens) jód-metánnal együtt. Á reakcióelegyet (-78)-20 °C-on hat óra hosszat kevertettük, majd a reakciót gyorsan befagyasztottuk 50 ml 1 normál sósavval. A keverést 50 °C-on 30 percen keresztül folytattuk, majd a rétegeket elválasztottuk. A vizes réteget kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 20 ml telített nátrium-hidrogén-oldattal és 20 ml vízzel mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagél-oszlopon tisztítottuk. 25 térfogatszázalék etíl-acetátot tartalmazó eitl-acetát/hexán-eleggyel eluáltunk, és fehér, szilárd anyag formájában 1,4 g 7-klór-l ,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-karboníl)-4-(4-metoxi-fenil)-3-metil-2H-l-benzazepín-2-ont kaptunk. E) cisz-7-K.lór-1,3,4,5 -tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-3-metíl-2H-l -benzazepin-2-on előállítása 20 órán keresztül forraltunk egy olyan elegyet, amely 800 mg 7-klór-l ,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-fenil)-3 -metil-2H-1 -benzazepin - -2-ont (2,16 mmól), 1,14 g lítium-jodidot (8,56 mmól), 4 ekvivalens) és 20 ml piridint tartalmazott. A lehűtött 200 ml etil-acetáttal hígítottuk, majd négyszer 30 ml 1 normál sósavoldattal, kétszer 30 ml telített réz(II)-szulfáttal és 30 ml vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot éterrel triturálva — fehér szilárd anyag formájában —400 mg cisz-7-klór-1,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-3-metil-2H-l-ben/.azepin-2-ont kapunk. F) cisz-7-Klór-l-[2-(dimetil-amino)-etil]-l ,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-3-metil-2H-l-benzazepín-2- -on -monohidriklorid előállítása 132 mg 50 tömegszázalékos, ásványolajban szuszpendált, hexánnal mosott nátrium-hidridet tartalmazó (2.74 mmól)A 20 ml dimetil-formamíddal. készített zagyhoz 25 C-on hozzáadtunk 720 mg cisz-7-klór-1,3,4,5 -te trahídro-4-(4-metoxi-fenil)-3 -metil-2H-1 - -benzazepin-2-ont (2,28q mmól). Az elegyet 1 óra hosszat kevertettük 25 °C-on, miközben az oldat kitisztult. Ezután az oldathoz 6,7 ml 1,7 mólos 2-dimetil-aniino-etil-kloridot adtunk (11,4 mmól), 5 ekvivalens). A reakcióelegyet 3 órán keresztül kevertettíik 80 °C-on, majd a reakciót gyorsan befagyasztottuk 1 normál sósavoldattal, majd extraháltuk etilacetáttal. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot felhígítottuk éterrel és éteres, telített sósavoldattal kezeltük, majd bepároltuk. A maradékot éterrel tríturáltuk, majd szűrtük. A szilárd anyagot éterrel mostuk és szárítottuk. Ilyen módon megkaptuk 780 mg mennyiségben a cím szerinti anyagot fehér, szilárd anyag formájában, amelynek az olvadáspontja 228- -231 °C volt. TLC: szilikagélen, 10 térfogatszázalék metanolt tartalmazó metanol/diklór-metán elegyben Rp0,48. Elemanalízis a C22H2gN202C10 x 8H20 képletre számítva: számított: C: 60,36, H; 6,82, N: 6,40, Cl: 16,20%, talált: C: 60,39,11:6,45, K: 6,32, Cl: 16,40%. 2. példa Císz-7-Klór-l-/2-(dimeti!-ainlno)-etil/-3-eti!-lJ3,4,5- -tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l -benzazepin-2-on-monohidroklorid előállítása A) 7-Klór-3-etil-l ,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxl-karbonil)-4-(metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on előállítása 6 ekvivalens mennyiségű lítium-diizopropil-amid frissen készített tetrahidrofurános oldatához —78 °C- on hozzáadtunk 3,0 g (8,35 mmól) 7-klór-l ,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-ont (lásd az 1. példát). (A tetrahidrofurános lítium-diizopropil-amidot úgy készítettük, hogy hozzáadagoltunk 19,2 ml 2,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot 15 ml mennyiségű, 80 ml tetrahidrofuránban feloldott, frissen desztillált diizopropil-aminhoz.) Az elegyet 1,5 óra hosszat kevertettük —78 °C-on, majd hozzáadtunk 3 ml hexametil-foszfor-triamidot 13,6 ml jód-etánnal együtt, amelyet előzőleg alumínium-oxidon szűrtünk át, a jód eltávolítása céljából. Az elegyet argonatmoszférában 30 percen keresztül kevertettük -78 °C-on, majd —20 C-on hat napon keresztül. (Az utóbbi hőmérsékletet szárazjeget tartalmazó szén-tetrakloridos fürdővel biztosítottuk.) A reakciót ezután gyorsan befagyasztottuk 50 ml 1 normál sósavoldattal, majd a vizes fázist háromszor extraháltuk etil-acetáttal. Az etil-acetátot tartalmazó extraktuniókat és a tetrahidrofuránt egyesítettük, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mostuk és magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldatot bepároltuk, a maradékot összekevertük 0,31 g mennyiségű, előzőleg elkészített nyerstermékkel és flash-kromatografáltuk szilikagélen, 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva eluálószerként. Ilyen módon 0,61 g terméket kaptunk. B) 7-Klór-3-etil-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on előállítása 0,65 g (4,84 mmól) lítium-jodidot adtunk 15 ml píridínben és néhány csepp vízben 0,47 g (1,21 mmól) 7-klór-3-etil-l ,3,4,5-tetrahidor-3-(metoxi-karbonil)-4-(4-metoxi-fenil)-2H-1 -benzazepin-2-onhoz, majd az elegyet keverés közben 33 órán keresztül forraltuk. Az elegyet ezután lehűtöttük, feloldottuk etil-acetátban és háromszor mostuk 1 normál sósavoldattal. Az egyesített etil-acetátos fázisokat magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. Ilyen módon 0,40 g nyersterméket kaptunk. Ezt az anyagot egyesítettük az előző előállítás során kapott ttyers-196.760 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60-1
