196760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzapin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196.760 Találmányunk tárgya eljárás új benzazepinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A vegyületek elsősorban értágító hatásúak. A 3.562.257. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás koszorúér-tágító hatású benzotiazepin-származékokat ismertet. A vegyületek egyike diltiazem nemzetközi szabad néven van forgalomban. A fenti vegyületek benzoxazepin-analógjait a Chem. Pharm. Bull., 33 (2): 634-641 (1985/ írja le. A találmányunk szerint előállítható (I) általános képletű új benzazepinszármazékok képletében R és Rí hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, illetve R hidrogénatom és Rí 2—5 szénatomós alkenil cső port vagy fenilcsoport, R2 és R3 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 6- vagy 7-helyzetű halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, R5 1 -4 szénatomos alkoxiesoport és n értéke 2 vagy 3. Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal addíciós sókat képeznek. Ezek a savaddíciós sók gyakran lehetőséget adnak arra, hogy a hatóanyagokat elkülönítsük a reakcióelegyből olyan módon, hogy a hatóanyagból sót képezünk olyan közegben, amelyben ez a só oldhatatlan. A szabad bázist ezután fel lehet szabadítani semlegesítéssel, például valamilyen bázissal, így nátrium-hidroxiddal. Ezt követően a szabad bázisból a megfelelő szerves vagy szervetlen savakkal bármilyen só előállítható. Ilyenek például a hidrogén-halogenidek, elsősorban hidrogén-klorid és hidrogén-bromid, a szulfát, nitrát, foszfát, borát, acetát, tartarát, maleát, citrát, szukcinát, benzoát, aszkorbát, szalicilét, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát. Az (I) általános képletű vegyületek benzazepin-magján a 3-as és a 4-es helyzetben lévő szénatomok aszimmetrikus szénatomok. Az (I) általános képletű vegyületeknek ezért léteznek enantiomer, diasztereomer formái, valamint racém elegyei. Mindezeknek a formáknak az előállítására vonatkozik a találmányunk. Feltételezésünk szerint a d-cisz konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek a leghatásosabbak, ezért ezek az előnyösek. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik a szíverek kezelésére használhatók. > Ezek a vegyületek értágító hatásúak és különösen magas vérnyomás kezelésére használhatók eredményesen. Abban az esetben, ha a találmányunk szerint előállított vegyületet vagy veg-'ületeknek a keverékét tartalmazó szereket adagolunk magas vérnyomású emlősöknek — például embereknek — a vérnyomás csökken. A vérnyomás csökkentésére megfelel, ha naponta egyetlen vagy több alkalommal testsúlykilogrammonként összesen 0,1— —100 mg mennyiséget, általában célszerűen 1—50 mg mennyiséget juttatunk be a szervezetbe az (I) általános képletű vegyületekből, amelyeket célszerűen szájon keresztül adagolunk, de alkalmazhatók parenterális módszerek is, akár bőr alá, akár izomba, akár vénába adott injekciók formájában. Feltételezéseink szerint az (1) általános képletű vegyületek — értágító hatásuk révén — nemcsak magas vérnyomás, hanem a szív szabálytalan verése, a koszorúerek görcsös összehúzódása, fibrilláció és asztma 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 esetén is alkalmazhatók, továbbá alkalmasak a szívizominfarktusok előfordulásának a korlátozására is. A találmányunk szerjnti eljárással előállítható vegyületeket vizelethajtószerekkel, béta-adrenerg anyaggal vagy angiotenzinátalakító enzim inhibitorával együtt is lehet formálni. Ilyen célra megfelelő vizelethajtó anyagok például a következők: tiazid-diuretikumok, így a hidroklórtiazid és a bendroflumetiazid. Alkalmas béta-adrenerg anyagok közé tartozik a nadolol és megfelelő angiotenzint átalakító enzim inhibitora például a captopril. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy lehet előállítani, hogy először (II) általános képletű 2-nitro-toluol-származékot reagáltatunk (III) általános képletű benzilidén-malonát-származékkal - Y jelentése az utóbbi képletben alkilcsoport. A reakciót valamilyen poláris, nemprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban lehet lejátszani, valamilyen erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében. A reakció eredményeként (IV) általános képletű vegyületek keletkeznek. A (IV) általános képletű vegyületek redukálásával a megfelelő (V) általános képletű vegyületeket lehet előállítani. A redukálást végre lehet hajtani katalitikus hidrogénezéssel, például faszénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében, vagy kémiai redukálószerek, például ferro-szulfát vagy ón(II)-klorid alkalmazásával. Ha az (V) általános képletű aminokat valamilyen alkálifém-alkoxiddal, például nátrium-metoxiddal és valamilyen alkohollal, például metanollal kezeljük, ;rkkor a megfelelő, (VI) általános képletű benzazepinszármazékokat kapjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket erős bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal vagy' kálium-hexametil-diszilaziddai reagáltatjuk valamilyen, éterkötést tartalmazó oldószerben, például tetrahidrofuránban, hűtés közben. Valamilyen alkilezőszerrel, például R,-C,H -halogenid képletű vegyülettel végzett alkilezés eredményeként (VII) általános képletű vegyülethezjutunk. Bizonyos esetekben az alkilezési reakciót teljesebbé lehet tenni olyan módon, hogy a (VI) általános képletű vegyület benzazepin-magjának a nitrogénatomját először megvédjük, hogy ne vegyen részt a reakcióban, ez például úgy történhet, hogy a (VI) általános képletű benzazepint bázissal, például nátrium-hidriddel kezeljük, és ezt követően alkoxi-metil-bromiddal reagáltatjuk. Miután az alkilezési reakció befejeződött, a nitrogént védő csoportot eltávolítjuk. (VII) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből elő lehet állítani más megoldással is. A (IV) általános képletű vegyületeket bázissal - például nátrium-hidriddel, majd valamilyen alkilezőszerrel, például Rj-CH-halogeniddel kezeljük, R amelynek eredményeként (VIII) általános képletű vegyület keletkezik. A (VIII) általános képletű vegyületeket redukálva (IX) általános képletű vegyületeket kapjuk. A redukciót végre lehet hajtani kémiai redukálószerek, például Fe(II)-szulfát vagy Sn(II)-klorid alkalmazásával, illetve katalitikus hidrogénezéssel, amelyhez például faszénre felvitt palládiumot használunk katalizátorként. 2
