196758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-metil-izokinolinok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

1

2

196.758

2. táblázat

Pozitív inotróp hatás vizsgálata altatott, nyitott mellkast! kutyán

Vegyidet

példaszám

Dózis

(ing/kg)

MCF

(%)

Hatás

időtartam

(perc)

HR

(perc'1)

PA

(Hgmm)

Row

(%)

1.

0,5

41,5

40*

+2.3-15,5

+26,6 .

1,0

57,3

18

+25-23

■ +57,7 .

2,0

70

70

+25-33

+111,5

4,0

61,2

58

+36-45

+150,6 .

Amrinon

2,0

67,2

32,8

+25-28

+77,29 .

Jelmagyarázat: MCF= miokardiális kontraktilis erő az alapérték % ában

HR= szívfrekvencia növekedés

P»= szisztémás artériás nyomás csökkenés

Flow= a koszorúéren átáramló vér mennyiségének (ml/perc) változása *= nem szignifikáns

A találmány szerinti vegyiiletek azonosítására az elemanalízis mellett IR-, rH-NMR- és tömegspektroszkópiás vizsgálatokat is alkalmaztunk.

A találmány szerinti eljárást a következő példákban ismertetjük:

1. példa

l-(3-Klór-fenil)-3-hidroxi-metil-6,7-dimetoxi-izokinolin-hidroklorid

15,67 g (0,042 mól) l-(3-klór-fenil>3-acetoxi•metil-6,7-dimetoxi-izokinolint (24. példa vegyülete) 160 ml vizes 5%-os sósav-oldattal 1 órán keresztül visszafolyató hűtés mellett forralunk, kezdetben oldatot kapunk, amelyből gyorsan megindul a célvegyület kiválása, jeges hűtés után a reakcióelegyet szűriük, a terméket ,3x10 ml vízzel mossuk és 90—100 *C-on szárítjuk. Így 15,21 g nyersterméket kapunk. Op.: 210-214 °C (bomlik). Tisztítás céljából a nyersterméket 180 ml 99,5%-os etanolban forraljuk, majd a lehűtött szuszpenziót 10 órán keresztül + 5 6C-on 3Q tartjuk, szűrjük, a kristályokat 3x5 ml etanollal mossuk és szárítjuk.

Hozam: 12,67 g (82,4%). Op.: 219-221 °C (bomlik).

Az 1. példa szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyiiletek sósavas sóit a 3. táblázat tar- 35 talma zza.

3, táblázat

Példa R R1

száma (helyzete)

2.

N02(3)

H

3.

MeO(3)

MeO(4)

4.

H

H

5.

N02(3)

0(4)

6.

0(2)

N02(4)

7.

0(3)

H

8.

N02(4)

H

9.

Cl(3)

H

10.

MeO(3)

MeO(4)

11.

0(3)

0(4)

12.

H

H

13.

0(3)

0(4)

14.

Br(4)

H

15.

H

H

16.

Br(4)

H

17.

MeO(3)

MeO(4)

R2 R3 R4 Hozam

%

H

Me

Me

92,6

H

Me

Me

93,0

H

Me

Me

89,4

H

Me

Me

84,4

H

Me

Me

54,0

H

H

Me

49,5

H

CH2- ,

61,3

H

Et

Et

69,0

H

Et

Et

98,4

H

Me

Me

87,3

H

Et

Et

83,7

H

Et

Et

87,5

H

Et

Et

69,4

H

ch2-67,7

H

ch2-57,8

H

ch2-50,7

Op. (°C)

(átkristályosítószer)

228—230 b. (EtOH-ban digerálva) 208—210 b. (absz. etanol) 230—232 b. (absz. etanol) 222-224 b. (EtOH-ban digerálva) 221—223 b. (EtOH-ban digerálva) 217-219 b.(EtOH/EtOAc) 224-226 b. (EtOH-ban digerálva) 219—221 b. (absz. etanol) 212-214 b. (víz)

227-229 b. (EtOH-ban digerálva)

215— 217 b. (absz. etanol) 232—234 b. (EtOH-ban digerálva)

216- 218 b. (absz. AtOH) 190-192 b.(i-PrOH)

219-221 b. (absz. EtOH) 247-249 b.(DMF)

4