196758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-metil-izokinolinok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
1 2 18. példa l-(3-Klór-fenil)-3-hidroxi-metil-6,7-dimetoxi--izokinolin 24,77 g (0,0676 mól) l -t>klór-fenil)-3-hidroxi-metil-6,7-dimetoxi-izokinolin-hidroklorid (1. példa vegyülete) 150 ml kloroform és 10,1 g 13,9 ml (0,1 mól) trietil-amin elegyét 15 percen keresztül forraljuk, majd lehűlés után az oldatot 3x50 ml vízzel extraháljuk, a kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti bázist kristályos formában kapjuk. Tisztítás céljából oldjuk a bázist 25 ml forró 99,5%-os etanolban, lehűlés után a kristálykásához 25 ml dietil-étert adunk, lehűlés után szűrjük a kristályokat 3x5 ml etanohéter 1 :1 arányú elegyével mossuk és 60-80 °C-on szárítjuk. Hozam: 16,73 g (75,1%). Op.: 118-120 °C. 19. példa l-(4-Nitro-fenil)-3-hidroxi-metil-6,7-dimetoxi--izokinolin 3,96 g (10,36 mmól) 1 -(4-nitro-fenil)-3-acetoxi-metil-6,7-dimetoxi-izokinolint (27. példa vegyülete) az 1. példa szerinti eljárással elhidrolizálunk, majd a cím szerinti vegyidet sósavas sóját szűréssel kinyerjük. A sóból a bázist all. példa szerinti eljárással felszabadítjuk, így 3,35 g (95%) 260—263 °C-on olvadó nyersterméket kapunk, melyet 15 ml dimetil-formamidból átkrislályosítunk. Hozam: 2,94 g (83,4%). Op.: 267-269 °C. 20. példa l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-metiI-4-etii-6,7-di met oxi -i zokinolin 394,0 g (0,926 mól) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-acetoxi-metil-4-etil-ő,7-dimetoxi-izokinolin (23. példa vegyülete), vagy 407,0 g (0,926 mól) 1-(3,4-dímetoxi-fenil)-3-propionil-oxi-metil-4-etil-6,7-dimetoxi-izokínolín (43. példa vegyülete) és 3,761 5%-os vizes sósav elegyét forraljuk visszafolyató hűtő alatt 1 órán keresztül. Ezután a lehűlt reakcióeiegyet 1,98 1 5 °C- ra hűtött 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldathoz öntjük, majd a szuszpenziót 20 órán keresztül 5 °C- on tartjuk. A kivált kristályokat szűrjük, 4x300 ml vízzel mossuk és 80-100 C-on szárítjuk. A 365— —375 g nyersterméket, amelynek op-ja 160—163 °C, 2,6 1 etilacetátból átkristályosítjuk. Hozam: 322,5 g(Vl,0%). Op.: 164-166°C. 21. példa l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-metil-4-etil-6,7-dimetoxi-izokinolín-hidroklorid 2.5 g (6,52 mmól) l-(3,4-dimetoxi-fenii)-3-hídroxl-metil4-etil-6,7-dimetoxi-izokinolin (20. példa vegyülete), 80 ml 99%-os etanol és 3 ml 20%-os sósav elegyét 30 percen keresztül forraljuk, majd az oldatot be pároljuk és a kristályos maradékot 35 ml 99%-os etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 2,43 g (88,7%). Op.: 204-206 °C (bomlik). 22. példa l-(3-Nitro-4-klór-fenil>3-hidroxi-metil-6,7--dietoxi-izokinolin 4,98 g (0,0112 mól) l-(3-nitro-4-klór-fenil)-3- -(aeetoxi-metil)-6,7-dietoxi-izokinolint 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 5 órán keresztül forralunk visszafolyató hűtő alatt. Közben megindul a célvegyület kiválása. A szuszpenziót ezután lehűtjük, szűrjük és desztillált vízzel lúgmentesre mossuk. Szárítás után 4,27 g nyersterméket kapunk, amelyet tisztítás céljából 45 ml absz. etanolban forrón eldörzsölünk, majd lehűtjük jeges vízzel, szűrjük, 3x5 ml absz. etanollal mossuk és szárítjuk. Hozam: 3,94 g (87,4%). Op.: 187-188 °C. Hidroklorid-só készítése: A fenti bázist 60 ml 5%-os vizes sósav-oldattal forraljuk, a szuszpenziót jeges vízben lehűtjük, szűrjük, mossuk négyszer 10 ml desztillált vízzel, végül 80- — 100 "C-on szárítjuk. Hozam: 4,08 g (83%). Op.: 219-221 °C (bomlik). Az 1—22. példa szerinti (1) általános képletű vegyietek és savaddiciós sóik előállítása során kiindulási anyagul szolgáló (111) általános képletű új 3-aciI-oxi-metil-izokinolin-származékok előállítását az alábbi 23-43. példákban ismertetjük: 23. példa l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-acetoxi-metil-4-etil-6,7 -di meto xi -i zokinolin 421.5 g (1,1 mól) l-(3,4-dirnetoxi-fenil)-3-metil-4-etil-6,7-dimetoxi-izokinolin-N-oxidot és 1,1 liter ecetsavanhidridet 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 1,2 1 99%-os etanolból kristályosítjuk, majd a 414,5 g 115—120 °C-on olvadó terméket újra átkristályosítjuk 1 liter 99%-os etanolból. Hozam: 393,7 g (84,1%). Op.: 129-131 °C. A 23. példa szerinti eljárással előállított további (111) általános képletű vegyieteket a 4. táblázatban ismertetjük. 196.758 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5
