196757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 vagy savamidot oldószerben, adott esetben bázis jeTc-nlétében keverjük és halogeniddel, adott esetben oldószerben oldva reagáltatjuk. Az elegyet adott esetben melegíthetjük is. A reakcióelegy feldolgozását ismert módon végezzük. A (111) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módszerek szerint előállíthatók (például A. R. Katritzky, C. W. Reeds, Comprehensive Heterocyclic Chemistry Band 1—8, Pergamon Press). A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók (például 12.411. számú európai közrebocsátási irat szerint). Az (V) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók (például 110.405. számú európai közrebocsátási irat szerint). A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű benzil-halogenidek újak. Úgy állíthatók elő, hogy egy (VI) általános képletű tolil-származékot, ahol R3 jelentése (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése (1—4 szénatomos alkíl)-karbonil-csoport,, R7 jelentése 2—8 szénatomos alkilcsoport, illetve a (c) általános képletű csoportban hidrogénatom, n értéke 3,4 vagy 5, alkalmas oldószerben, adott esetben gyökképző jelenlétében halogénezőszerrel reagáltatunk. A reakciót a C reakcióvázlat szemlélteti. Oldószerként inert szerves oldószert alkalmazhatunk, amely a reakciókörülmények között nem változik. Ilyenek például a halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, vagy tetraklór-metán, a szénhidrogének, mint például benzol, toluol, xilol vagy a jégecet. Halogénezőszerként a szokásos halogénezőszereket alkalmazhatjuk. Előnyös a klór, bróm, N-klór-szukcinimid (NCS) vagy a N-bróm-szukcinimid (NüS), adott esetben gyökképző jelenlétében dolgozunk, például azo-bisz-izovajsav-nitril (AIBN), benzoil-peroxid vagy fény. Különösen előnyös, ha brómozást végzünk NBS segítségével AIBN jelenlétében tetraklór-metánban végezni a reakciót. ' A reakcióhőmérséklet általában széles határok között változhat, előnyösen —10 és 100 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót általában normál nyomáson végezzük, de végezhetjük ennél magasabb vagy alacsonyabb nyomásnál is. Általában normál nyomáson dolgozunk. A reaktánsok tömegarányát általában tetszés szerint választjuk meg. Előnyös azonban, ha a halogénezőszcrt 1 mól tolil-származékra számítva 1—5 mól, előnyösen 1 mól arányban alkalmazzuk. A kiindulási anyagként alkalmazott tolil-származékok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel előállíthatók. Abban az esetben, ha R3 jelentése (b) általános képletű csoport, akkor az előállítást a D reakcióvázlat szemlélteti Ezek szerint a megfelelő (VII) általános képletű tolil-aldehidet fémorganikus vegyülettel, előnyösen szerves lítium-származékkal vagy Grignard reagenssel megfelelő alkohollal ismert módon reagáltatjuk, majd a hidroxilcsoportot szokásos módszerrel acilezzük. A reakciót például U. Schöllkopf a Houben-Weyl „Methoden der organischen Chemie” XIII/1, S. 175 ff. von K. Nützel a Houben-Weyl „ Methoden der organischen Chemie” XIIl/2a, S. 285 ff, valamint E. Schumann a Houben- Weyl „Methoden der organischen Chemie” Vl/lb, S. 823 ff. irodalmi helyeken ismertetik. A kiindulási anyagként alkalmazott tolü-származékok előállítását, abban az esetben, ha R3 jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, az E reakcióvázlat szemlélteti. Eszerint a megfelelő (VIII) általános képletű krezolt (IXa), illetve (IXb) epoxiddal a megfelelő hidroxil-éterré alakítjuk ismert módszerrel, majd a hidroxilcsoportot ismert módszerrel acilezziUc. A reakciót például G. Dittus a Houben-Weyl „Methoden der organischen Chemie” VI/3, S. 456 ff., valamint E. Schumann a Houben-Weyl „Methoden der organischen Chemie” Vl/lb. S. 823 ff irodalmi helyeken ismertetik. A kiindulási anyagként alkalmazott tolii-aldehidek és krezolok ismertek, például a Beilstein Handbuch der organischen Chemie, 7, 295-297, és 6, 349, 373 és 389. irodalmi helyről. A találmány szerinti eljárással előállított benzii-származékok gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. Ezek az anyagok az arachidonsav-anyagcsere, különösen a lipoxigenáz enzimatikus reakcióinak gátlói, illetve stimulátorai. Előnyösen alkalmazhatók a légutak megbetegedéseinek kezelésére és megelőzésére, így például allergia, asztma, bronchitisz, a szövetekben, különösen a tüdőben vagy a bőrben a levegő összgyfílése, tüdő eredetű magas vérnyomás, gyulladások, reuma, ödéma, trombózis, tromboembólia, iszkémia (perifériás kardiális, vagy cerebrális vérellátási zavarok), szív- és agyinfarktus, szívritmuszavar, angina pectoris, arterioszklerózis, szövetátültetéseknél, dermatózis, mint például pszoriazis, metasztázis esetén és a gasztrointesztinális traktus sejtvédő anyagaként. A lalálmány szerinti eljárással előállított új hatóanyagokból önmagában ismert módon, inert, nemtoxikus farmakológiailag alkalmas hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel szokásos formák, mint például tabletta, kapszula, drazsé, pirula, granulátum, aeroszol, szirup, emulzió, szuszpenzió vagy oldat készíthető. A terápiásán hatásos vegyületnek 0,5—90 tömeg'ó, előnyösen 10—70 tömeg% koncentrációban kell jelen lennie az egész elegy ben, azaz olyan menynyiségben, amely elegendő a megadott dózisérték eléréséhez. A különböző formájú készítmények úgy készíthetők el, hogy a hatóanyagot oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal, adott esetben emulgálószer és/ /vagy diszpergálószer alkalmazása mellett összekeverjük, segédoldószerként adott esetben szerves oldószert is alkalmazhatunk. Segédanyagként alkalmazhatók például a víz, nemtoxikus szerves oldószerek, mint például paraffin (például ásványolaj frakciók), növényi olajok (például földimogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etil-alkchol, glicerin), glikolok (például propilén-glikol, polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok (mint például természetes kőzetőrleinények, például kaolin, agyagásványok, talkum, kréta), szintetikus kőzetőrlemények (például nagydiszperzitású kovasav, szilikátok), cukor (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgálószerek (például polióxi-etilén-zsírsav-észterek, polioxietilén-zsíralkohol-éterek, alkil-szulfonátok), diszpergálószerek (például lignlnszulfit-196.757 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
