196756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-halogén-hidroxi-nikotinsav-származékok előállítására
1 2 alkálifém-bázist is tartalmaz /c) változat/ legalább 1 mól bázis/kiindulási 1 mól 2-hidroxi-nikotinsav mertynyiségben, optimális a kitermelés, ha ez az arány 1:3 érték. További előnyös eljárás az első lépés végrehajtására, ha alkálifém-hipohalitot használunk és a hipohalitot 8—48 óra alatt, szüneteket tartva adagoljuk. Nátrium-, kálium- vagy lítium-hipohalitokat használhatunk, nátrium-hipohalitok alkalmazása előnyösebb. A második lépésben /a) változat/ a vízzel történő hígítás önmagában is elegendő a szabad sav kicsapására, de adott esetben gyenge alkálikus oldatot is alkalmazhatunk. Más változat szerint /b) és c) változat/ az adagolt erős sav mennyisége a maximális kiválás céljából limitálva van, nem lehet olyan sok, hogy a piridín nitrogénatomjának protonálásával a szabad sav visszaoldódását okozza. Az alkálifém-hipohalit felesleg elbontható egy redukálószerrel, így nátrium-hidrogén-szulfittal, vagy adott esetben az 5- -halogén-2-hidroxi-nikotinsav kiválása előtt sav adagolásával. A kivált terméket minden esetben szűréssel vagy centrifugálással különítjük el. Az 1—6. példák az (I) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű vegyületek oldatainak előállítását szemléltetik anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 5-Bróm-2-hidroxi-3 -piridin-karbonsav előállítása 10 g (0,07 mól) 2-hidroxi-nikotinsav 16,8 g 50%-os nátriumhidroxid (0,21 mól) 25 ml hígított oldatához 200 ml nátrium-hipobromit oldatot adunk, melyet 13,6 g (0,17 mól) bróm 20,16 g 50%-os nátrium-hidroxid (0,25 mól) 125 ml vízben elkészített oldatához 0 °C-on történő adagolása útján állítunk elő, majd az oldatot 400 ml térfogatra hígítjuk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd újabb 100 ml-t, a fenti hipobromit oldatból adagolunk és az oldatot további 24 órán át keverjük! Az oldatot ezután jégen hűtjük és óvatosan 12 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük és szűrjük. Izopropanolból történő átkristályosítás után 9,7 g terméket kapunk 63,5%-os kitermeléssel. Kis részletet 95%-os etanolból tovább átkristályosítva 245 °C olvadáspontú terméket kapunk. Elemanalízis a CgH^NC^Br képlet alapján: számított: C: 33,06, H: 1,85, N: 6,42%, mért: C:32,98,H: 1,83,N:6,44%. 2. példa 5-Klór-2-hidroxi-3-piridin-karbonsav előállítása 2-Hidroxi-nikotinsavat vizes közegben klórozunk két adagban elemi klór és nátrium-hidroxid (feleslegben) reakciójából származó friss nátriumhipoxJorit oldattal. A mólarány a 2-hidroxi-nikotinsav, nátrium-hipoklorit, fölös nátriumhidroxid vonatkozásában a klórozási reakció során 1:1,6:2,25, valamennyi anyag összmennyiségét számítva. Részletesen az alábbiak szerint járunk el: 336 g 50%-os nátrium-hidroxid oldat (4,2 mól) és 1 kg jég keverékén klórgázt buborékoltatunk át keverés közben, ameddig az oldat 78 g (1,1 mól) klórt vesz fel. A kapott hideg, bázikus nátrium-hipoklorit oldathoz egy adagban 142 g (1,0 mól) 2-hidroxi-nikotinsavat adunk. A hőmérsékletet 1/2 órán belül 35 °C-ra emeljük, az oldódás megtörténik. A reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük, ezután a ' 3CNMR analízis jelzi, hogy a kiindulási anyag : céltermék (dinátrium-só formájában) arány= 30:70%. Fenti eljárással második bázikus nátrium-hipoklorit oldatot készítünk olymódon, hogy 35 g (0,5 mól) klórgázt abszorbeáltat unk 100 g 50%-os (1,25 mól) nátrium-hidroxid oldat és 278 g jég keverékében. A hipoklorit oldatot a fő-reakcióelegyhez adjuk és a keverést egy éjszakán át folytatjuk. A 13CNMR analízis azt mutatta, hogy valamenynyi 2-hidroxi-nikotinsa.v elreagált és a kívánt 5-klór-2-hidroxi-nikotinsav dinátriumsó formájában van jelen. Ezután 14 g nátrium-hidrogén-szulfitot adagolunk és a keverést 1,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet hűtött, kevert 337 ml térfogatú koncentrált (37%-os) sósavoldathoz adjuk részletekben. A savas keverék maximális hőmérséklete 25 °C. Lassan, körülbelül 24 g szilárd nátrium-hidroxidot adagolunk és az elegy pH-ját óvatosan 7-nél kisebbre állítjuk. A cím szerinti vegyületet elválasztás és szárítás után 146 g mennyiségben kapjuk. Kitermelés: 84%. Az 1HNMR spektrum DMSO-dé-ban az alábbi: Kémiai eltolódások Szerkezet 13,20 ppm (széles szingulett) 2 proton 8,20 ppm (multiplett) 3 proton A ,3CNMR spektrum DMSO-d6-ban az alábbi: Kémiai eltolódások Szerkezet 113,86 ppm A karboxil csoport a béta szénatomon van. 117,76 ppm A klóratom a méta helyzetű szénatomon van. 140,01 ppm A helyettesítetlen szénatom a piridin nitrogénatomjával para helyzetben van. 145,35 ppm A helyettesítetlen szénatom a piridin nitrogénatomjával orto helyzetben van. 163,41 mmp A karbonsav szénatom és 164,12 ppm az orto szénatom viseli a hidroxil csoportot. 3. példa 5-Klór-2-hidroxi-3-piridin-karbonsav előállítása 2-Hidroxi-nikotinsavat klórozunk vizes közegben 2 adag frissen készített vizes nátrium-hipoklorit oldattal, melyet elemi klór és feleslegben vett nátrium-hidroxid reakciójával állítunk elő: A hidroxi-nikotinsavaiátrium-hipokloritaiátrium-hidroxid mólaránya a klórozási reakcióban 1:1,5:2,4. Az eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük: 10,05 kg 50%-os nátrium-hidroxid oldat (125,6 mól) és 30 kg jég keverékén keverés közben klórgázt buborékoltatunk keresztül addig, amíg az oldat 2,22 kg (31,3 mól) klórt vesz fel. A kapott bázikus nátrium-hipoklorit oldathoz 4,25 kg (30 mól) 2-hidroxi-196.756 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
