196756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-halogén-hidroxi-nikotinsav-származékok előállítására
1 2 196.756 nikotinsavat adunk. Külső hűtéssel a hőmérsékletet 20-35 °C-on tartjuk. 3 napos keverés után a 13CNMR analízis azt mutatja, hogy a 2-hidroxinikotinsav körülbelül 70%-ban klórozódott. A fenti eljárással másik bázikus nátrium-hipoklorit oldatot készítünk olymódon, hogy 1,05 kg (14,8 mól) klórgázt abszorbeáltunk 3,0 kg 50%-os (37,5 mól) nátrium-hidroxid oldat és 8,3 kg jég keverékén. Ezt a hipoklorit oldatot adjuk a fő-reakcióelegyhez, a keverést még 12 órán keresztül folytatjuk, mely idő után a 13CNMR analízis nem mutatott ki 2-hidroxi-nikotinsavat. A maradék nátrium-hipoklorit elbontását a 104 g (1,0 mól) nátrium-hidrogén-szulfit 300 ml vízben elkészített oldatával végezzük. A reakcióelegyet fokozatosan 9,9 liter (119 mól) tömény sósavhoz adagoljuk, mely habzásgátlóként 2 liter izopropil-alkoholt tartalmaz. A hőmérsékletet 13-23 °C-on tartjuk. A reakciókeveréket hűtjük, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, kevés vízzel, majd 2 liter acetonnal mossuk. A csapadékot szárítjuk és 4,44 kg (85%) cím szerinti vegyületet kapunk. Az olvadás 245 °C- on indul, 250 °C-on bomlás figyelhető meg. 4. példa 5-Klór-2-hidroxi-3-piridin-karbonsav előállítása 7 g (0,05 mól) 2-hidroxi-nikotinsav 140 ml 5%-os (0,05 mól) nátrium-hipoklorit oldatban elkészített keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverék savasságának eléréséig tömény sósavat adagolunk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel háromszor mossuk és 72 órás levegőn történő szárítás után 4,42 g szilárd terméket kapunk. A terméket 6 n sósavval háromszor és vízzel ugyancsak háromszor eldörzsöljük. Csökkentett nyomáson történő szárítás után 2 g terméket kapunk, amely MS-CI vizsgálat szerint körülbelül 20% kiindulási 2- -hidroxi-3-piridin-karbonsavat tartalmaz. 5. példa 5-Klór-2-hidroxi-3-piridin-karbonsav előállítása 2-Hidroxi-mkotinsavat koncentrált sósav és hidrogénperoxid keveréséből származó hipoklórossavval klórozunk az alábbi eljárás szerint: 14 g (0,10 mól) 2-hidroxi-nikotinsav 70 ml 37%-os sósavban elkészített oldatát cseppenként 16 ml 30%os vizes hidrogén-peroxid oldathoz (0,15 mól) adjuk a reakcióhőmérsékletet 23—45 °C között tartva. (A sav 2/3 részét 9 perc alatt adagoljuk, a maradékot lassabban de úgy, hogy a teljes reakció 2 óra legyen.) A kivált csapadékot az anyalúgtól szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson történő szárítás után 37,7%-os kitermeléssel 24,8 g szilárd terméket kapunk. Az anyalúghoz 16 ml 30%-os (0,8 mól) hidrogén-peroxidot adunk és a keveréket egy éjszakán át keverjük. Az anyalúgban képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, mossuk és csökkentett nyomáson történő szárítás után további 1,38 g (8,0%) szilárd terméket kapunk. összesen 26,2 g cím szerinti vegyületet kapunk 45,7%-os összkiterineléssel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 5 1. Eljárás (I) általános képletű 5-halogén-2-hidroxi-nikotinsavak előállítására - álról a képletben X jelentése klór- vagy brómatom -, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű 2-hidroxí-nikotinsavat a), b) vagy c) szerinti reagensekkel, így hipohalogénsawal vagy a hipohalit kombinációk — a) jelentése HOX + cc. vizes HX, b) jelentése vizes MOX, c) jelentése vizes MOX és MOH, ahol X jelentése klóratom vagy brómatom, M jelentése alkálifém atom — egyikével reagáltatjuk, így 15 egy (II) általános képletű — ahol X jelentése a tárgyi körben megadott, Rí és R2 azonos jelentésű, mégpedig hidrogénatom vagy alkálifématom az a), b) vagy c) variánstól függően — vegyületet tartalmazó oldatot kapunk, majd az a) reagenssel kapott oldatot vízzel, vagy híg bázissal hígítjuk az 5-halogén-2-hidroxi- 20 -nikotinsav kicsapására és a kivált t erméket elkülönítjük, vagy a b) vagy c) reagenssel kapott oldatot erős savval kezeljük az 5-halogén-2-hidroxi-nikotinsav kicsapására, majd a terméket elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1-__ 1 e m e z v e, hogy hipohalogén vegyületként valamely alkálifénr-hipohalitot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hipohalogén vegyületként nátrium-hipokloritot alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1- 3Q le mez ve, hogy hipohalogén vegyületként aíkálifém-hipohalit és olyan mennyiségű alkálifém bázis keverékét alkalmazzuk, hogy a bázis mólaránya a kiindulási 2-hidroxi-nikotinsavra vonatkoztatva 1—3 legyen. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-bróm-2-hidr-35 oxi-3-piridin-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-klór-2-hidroxi-3 piridin-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat 40 alkalmazzuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tömény, vizes sósav vagy hidrogénbromid oldatban a (III) képletű 2-hidroxi-nikotinsavat hipoklórossavval vagy hipobrómossawal rea. gáltatjuk, majd az 5-halogén-2-hidroxi-nikotinsav ki-4^ csapására vizet adagolunk a reakcióelegyhez. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű 2-hidroxí-nikotínsavnak tömény sósavval vagy hidrogénbromiddal készített oldatát tömény hidrogénperoxid vizes ol-5q datához adjuk és a képződött 5-halogén-2-hidroxi> -nikotinsavat elkülönítjük az oldatból. 9. Az 1. igénypont szerinti aljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű 2-hidroxi-nikotinsav vizes oldatát egy MOX képletű, ahol a képletben X jelentése klóratom vagy brómatom és 55 M jelentése nátrium- vagy káliumatom, alkálifém-hipokloritot tartalmazó oldattal reagáltatjuk - az oldat 1,0—3,0 mól MOH bázist, ahol M jelentése nátrium vagy káliumatom, tartalmaz a 2-hidroxi-nikotinsavra vonatkoztatva —, majd az 5-halogén-2-hidroxi-nikotinsavat savval kicsapjuk, végül a csapadékot 60 elkülönítjük. 2 db rajz 4
