196756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-halogén-hidroxi-nikotinsav-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás 5-halogén-2-hidroxi-nikotinsavaknak 2-hidroxi-nikotinsav hipohalogénsavval vagy annak valamely alkálifém sójával, halogénezése útján történő előállítására. A 2-hidroxi-nikotinsavaknak 5-halogén-2-hidroxinikotinsavakká történő átalakítását, halogénezés útján, a szakirodalom nem ismerteti. A J. Org. Giern. /1984/ 49 4784—4786 a 2-hidroxi-piridin klórozását írja le, de a cikk megjelenése bejelentésünk elsőbbségi napjánál későbbi időpontban történt. Az eljárás során 1 ekvivalens 2 piridont (más néven 2-hidroxi-piridint) 10 ekvivalens nátrium -hipoklorittal reagáltatnak. Ezzel szemben a találmányban foglalt 2-hidroxipiridinek a 3-helyen karboxil-csoporttal helyettesítettek. Az 5-klór-2-hidroxi-nikotinsav 5-amino-2-hidroxi-nikotinsavból, sósavból és nátrium-nitrátból történő előállításáról a 3.709.991. sz. és a 3.738.990. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás számol be. A J. Org. Chem. /1974/ 39, 3481-3486 közleményben H.M. Cilow piridinium-ionok, így 2,6-dimetil-piridinium-ion brómozásának kinetikájáról tudósít. A brómozás során hipobrómossavat tartalmazó vizes perklórsavas közegben 3-bróm-2,6-dimetilpiridin képződik. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók hipolipidemiás szerek hatóanyagaként, mint ahogyan azt a 3.709.991. sz. és a 3.738.990. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások ismertetik, valamint antihisztamin hatású aromás gyűrűvel kondenzált oxazepinonok előállítására is (lásd 746.091. és 753.325. számú 1985-ben tett Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentéseket, melyek a kezelési eljárást is leírják). A találmány tárgya közelebbről új eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben X jelentése klóratom vagy brómatom. A találmány szerinti eljárással előállított vizes oldat, melyből az (I) általános képletű vegyületet elkülöníthetjük, az ekvivalens (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben X jelentése a fentiekben megadott, Rí és R2 jelentése hidrogénatom vagy valamely alkálifématom — tartalmazza. Az 5-halogén-2-hidroxi-nikotinsavak klór, vagy brómvegyülctekre vonatkoznak. A hipohalogénsavak hipoklóros vagy hipobrómos-savat jelentenek. Az alkálifém-hipohalitok, nátrium-, kálium vagy lítium Jiipokloritokat vagy -hipobromitokat jelentenek. A találmány szerinti eljárás során a (II) általános képktű 5-halogén-2-hidroxi-nikotinsavak vagy sóik oldatát állítjuk elő a (III) képletű 2-hidroxi-nikotinsavaknak hipohaiogénsavakkal vagy alkálifém-hipohalitokkal történő halogénezésével. Ha hipohalogénsavat, így hipoklóros-savat vagy hipobrómos-savat használunk, a kiindulási 2-hidroxi-nikotinsav vegyületeket tömény vizes halogén-savban oldjuk — a halogén megfelel az adott hipohalitnak — és a hipohalogénsav előnyösen tömény hidrogén-peroxid adagolásával in situ képződik. Adott esetben a lúpohalogénsavakat a reakciózónán kívül is képezhetjük és a 2- -hidroxi-nikotinsav tömény, vizes halogén-savval elkészített oldatán buborékoltatjuk keresztül. A halogénezett termék a piridin nitrogénatomjának protonálódása miatt minden esetben oldódik és adott esetben az erős savas oldat vízzel történő' hígításával, vagy vizes bázissal történő pH emeléssel kicsapható. Ha alkálifém-hipohalitot használunk halogénező’ szerként, akkor az oldószer víz. Különösen magas kitermelés érhető el, ha az alkálifém-hidroxid kombinációban legalább 1 mól alkálifém-bázist használunk 1 mól 2-hidroxi-nikotinsavra vonatkoztatva. Optimális kitermeléssel nyerhető a klórozott termék, ha az alkálifém-bázis (2-hidroxinikotinsav mólarány 1—3 közötti érték, 5:1 feletti bázisaránynál az eljárás nem gazdaságos. A klórozott termék a képződött oldatban oldódik és adott esetben sav hozzáadásával kicsapható az 5-hidroxi-2-nikotinsav-alkálifém-só neutralizálása útján. . Az 1. és 2. reakcióvázlat a klórozási reakciókat és a kicsapást mutatja be. Az 1. és 2. egyenletben X jelentése klóratom vagy brómatom, R,, R2 és M jelentése az (I) és (II) általános képletek deffiniálásánál megadott — M jelentése előnyösen nátrium. A 2. egyenlet mutatja, hogy az alkálifém-hipohalitok adott esetben valamely alkálifém-hidroxid és halogén gáz reakciójával állíthatók elő, mint azt a példákban megadjuk. A reakciót az alábbi egyenlet írja le: 2 MOH + X2-----> MOX" MX+H20 M jelentése alkálifém, X jelentése klóratom vagy brómatom. A találmány szerinti új eljárás az alábbi műveleteket foglalja magába: Az első lépésben a (III) képletű 2-hidroxi-nikotinsavat az alábbi hipohalogénsavak vagy hipohalit kombinációk (a, b, c) egyikével reagáltatjuk: a) HOX + konc. vizes HX, b) vizes MOX vagy c) vizes MOX és MOH, ahol X jelentése ldóratom vagy brómatom és M jelentése alkálifém ’ és így a (II) általános képletű vegyület, ahol a képletben X jelentése megfelel a kiindulási anyagnál megadottnál, R, és R2 jelentése hidrogénatom vagy alkálifém az alkalmazott a), b) és c) alternál íváktól függően, oldatát kapjuk. A második lépésben kicsapjuk és elkülönítjük az (I) általános képletű 5-halogén-2-hidroxinikotinsavat az első lépésben kapott oldatból olymódon, hogy az a) változat szerint kapott oldatot az 5-haIogén-2- -nikotinsav kicsapásához elegendő mennyiségű vízzel vagy híg bázissal hígítjuk és a kivált terméket elkülönítjük, vagy a b) és c) változat szerint kapott oldathoz az 5-halogén-2-hidroxi-nikotinsav kicsapásához elegendő mennyiségben erős savat adunk és a kivált terméket elkülönítjük. Az első lépés új eljárás az 5-ldór- vagy bróm-2- > -hidroxi-nikotinsavak vagy azok alkálifém-sói [(II) általános képlet] oldatának előállítására, melyből adott esetben a szabad savak izolálhatók. Az alábbiakban részletesebben ismertetjük a (II) általános képletű vegyületek oldatai előállításának és az (I) áltlános képletű vegyületek elválasztásának reakciókörülményeit. Az első lépésben a klórozás során a hőmérséklet 0—50 DC, előnyösen 0—25 °C. Ha a halogénezőszer alkálifém-hipohalit, akkor jó kitermeléssel kapjuk az 5-halogén-hidroxi-nikotinsavat, ha a reakcióé légy az alkálifém-hipohalit mellett 196.756 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
