196755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 196.755 Soc., 71, 4003 119491, 68 01, 482. sz. dél-afrikai szabadalmi leírás), részben a fentiek analógiájára állíthatók elő. A (ül) általános képletű vegyületek a kereskedelmi forgalomban beszerezhető anyagok. Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati, nevezetesen kalcium-antagonista és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Jellemzőjük a terápiásán kedvező közvetlen értágító hatás, mely a koszorús ereken, az agyi ereken vagy a perifériás érterületen érvényesül, ezért alkalmazásuk mindenek előtt az agyi-, szív- és perifériás érbetegségek esetében ajánlott, amilyen a szívizom-ischemia, agyvérzés, agyi infarktus, időleges agyi vérellátási zavarok, arterioszklerózis, renális artériaszűkület és egyéb sztenotikus kórképek. Az értágító hatáson kívül ezen vegyületek előnyös tulajdonsága, hogy szemben a béta-receptor bénítókkal nem szűkítik a hörgőket, tehát asztmában is alkalmazhatók. Igen jelentős az a tulajdonságuk, hogy érfali-, illetve szívizom-védő (kardioprotektív) hatásuk van, ennélfogva destrukciós érfali megbetegedésekben, illetve angina pectoris kezelésében jól felhasználhatók. További előny a hasonló hatású ismert készítményekkel szemben, hogy nem rendelkeznek negatív inotróp mellékhatásokkal. Az (I) általános képletű vegyületek a fentieken túlmenően uterus relaxáns hatással is rendelkeznek. In vitro izolált patkány uteruson alacsony koncentrációban gátolják a PGF2aifa uterus összehúzó hatását. Uterus relaxáns hatás vizsgálata in vitro izolált patkány uterus készítményen A vizsgálatot Gaddum és Hammeed módszere szerint végeztük (Brit. J. Pharmacol. 9, 240 /1954/). Meghatároztuk a vizsgált vegyületek 10'« M koncentrációban kifejtett gátló hatását a PGF 2alfa'va^'v^' tott uterus kontrakcióra. Referensként a Niíedipin-t (2,6-dimetil4-/2-nitro-fenil/-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-metilészter) alkalmaztuk. Eredményeinket az 1. táblázatban foglaltuk össze. 1. táblázat 5 A (I) általános képletű vegyületek PGF2alfa B^tló hatása Vegyület példa száma Vizsgált vegyület koncentrációja M P9F2alfa által okozoitTcontrakció gátlása % 8. 10'« 96,7 9. 10'« 94,3 10. 10'« 94,0 11. 10'« 77,8 12. 10'« 83,3 34. 10"« 98,0 42. 10« 88,0 Nifedipin 10'« 95,0 20 A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását in vivo kísérletekben az alábbi módszerekkel állapítottuk meg: Hipotenzív hatás mérése altatott macskán 25 35 mg/kg ip. adagolt, pentobarbital-nátriummal altatott macskák légcsövébe tubust helyeztünk, a spontán légzés biztosítása mellett. Az állat egyik oldalán a combartériát és a combvénát kipreparáltuk és mindkettőbe polietilén kanült vezettünk. A vénás kanülön qo át adagoltuk a vegetatív tesztanyagokat (adrenalin, isoproterenol). Az artériás kanült egy Statham P 23 Db nyomásjel-átalakítóval és elektromanométerrel kötöttük össze, és így mértük a nagyvérköri artériás vérnyomást. A szívfrekvenciát a pulzushullám által vezérelt kardiotachométerrel határoztuk meg. A 35 vizsgálati anyagot a duodenumba kötött szondán át adtuk különböző dózisokban. Vegyületeink hatékonyságát a 2. táblázatban mutatjuk be. . 40 2. táblázat (I) általános képletű vegyületek hipotenzív hatása altatott normotenzív macskán 1 mg/kg i.d. dózisban A példa sorszáma 0 Min. 5 Min. Artériás középnyomás (Hgmm) lfMin. 30 Min. 60 Min. 120 Min. 6. 120 115 85 65 70 75 7. 145 115 60 50 60 85 9. 135 125 85 , 65 75 102 10. 140 60 70 80^ 85 i — 11. 152 147 130 125 120 132 12. 145 115 92 90 97 145 14. 165 150 75 85 95 110 15. 103 90 65 65 73 90 18. 120 75 00 100 100 — 20. 160 140 00 105 105 120 21. 140 90 95 100 110 110 22. 125 120 110 105 85 85 28. 142 137 105 97 100 115 34. 135 90 60 75 90 105 37. 155 150 100 100 100 135 41. 100 90 80 85 100 — 3
