196755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás a/ (I) általános képletű új helyettesített dihidropiridin-származékok — ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 2—10 szénatomos alkanoil- vagy 3-5 szénatomos cikloalkanoil-csoport, adott esetben nitro-csoporttal helyettesített cinnamoil-csoport, helyettesítetlen vagy halogénatommal, egy vagy több 1— 4 szénatomos alkoxi-csoporttal, 1—4 szénatomos alkil-, alkiltio-, alkil-szulfinU- vagy alkü-szulfonü-csoporttal, trifluor-metil-, nitro- vagy amino-csoporttal helyettesített benzoil-csoport, fenil-acetil-, furoil-, nikotinod-, izonikotinoil-, trifluoracetil-, (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, (1—4 szénatomos)alkil-szulfonil-, adott esetben nitro-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-szulfonil-csoport, R3 jelentése ciano- vagy 2-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkoxi-alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-csoport és R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, valamint savaddíciós sóik előállítására. Ismert, hogy egyes szubsztituált 1,4-dihidropiridin-származékok farmakológiailag hasznosítható sajátságokkal rendelkeznek. így a dihidropiridin molekula 4-es szénatomján nitrofenil- vagy klórfenil-csoporttal helyettesített 1,4- -dihidropiridinek, mint kálcium-antagonisták ismertek az irodalomban és vérnyomáscsökkentőként kerültek klinikai alkalmazásra (lásd pl.: Drugs of the Future 10, 923 /1985/). Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított új (I) általános képletű vegyületek — amelyek az ismert vegyöletektől eltérően a dihidropiridin-gyűrű 4-es szénatomján savamid-csoporttal helyettesített fenilgyűrűt tartalmaznak — különösen értékes, és az ismert vegyületekénél előnyösebb farmakológiái sajátságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját azon (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben R* jelentése hidrogénatom, R2 jelentésé 2— 10 szénatomos alkanoil-, pl. acetil- vagy kapriloil-csoport, vagy 3—5 szénatomos cikloalkanoil-, pl ciklopropánkarbonil-csoport, R3 jelentése 2-2 szénatomos alkoxi-karbonil-, pl. metoxikarbonil- vagy etoxikarbonil-csoport, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, pl. metil- vagy etil-csoport és Rs jelentése metilcsoport. A találmány szerinti vegyületek másik előnyös csoportjába azon (I) általános képletű vegyületek tartoznak, amelyekben R* jelentése hidrogénatom, R2 jelentése helyettesítetlen vagy halogénatommal, nitrorövidszénláncú alkil- (különösen metil- vagy etil-), egy vagy több rövidszénláncú alkoxi- (különösen metoxi-), metiltio-, metilszulfinil-, metil-szulfonil-, trilfluor-metil- vagy amino-csoporttal helyettesített benzoil-csoport, vagy furoil-, nikotinoil- vagy izonikotinoil-csoport, R3 jelentése ciano- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil- (különösen metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, n-propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonü- vagy terc.-butoxi-karbonil-) csoport, R4 jelentése metü-, etil-, ciklohexil- vagy 2-metoxi-etil-csoport, R5 jelentése pedig metilcsoport. A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése trifluor-acetil-csoport, R3 jelentése ciano- vagy metoxikarbonil-csoport, R4 jelentése metü-, etil-, ciklohexil- vagy 2-metoxietil-csoport, R5 jelentése pedig metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, R3, R4 és R5 jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R2 jelentése a fenti, X pedig valamely, az R2 bevitelére alkalmas kilépő csoport, reagáltatunk, és kívánt esetben azon (I) képletű vegyületet, melyben R1, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, R2 pedig nítro-csoporttal helyettesített benzoü-csoport, ismert módon redukálunk, majd kívánt esetben a fenti módokon kapott (I) képletű bázist savaddíciós sóvá alakítjuk. Az X „kilépő csoporton” az irodalomban elfogadott meghatározás értelmében (lásd például: T. A. Geissman: Principles of Organic Chemistry, 3. kiadás, kiadó W. H. Freeman, London 1968) olyan csoportot értünk, amely nuldeofil ágens hatására viszonylag könnyen kihasad. Ilyen csoportok a halogénatomok, elsősorban a klór-, bróm- és jódatom, valamint acetoxi- vagy trífluoracetoxi-csoport. A találmány szerinti eljárás kivitelezése során különösen a klóratom előnyös. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy 1 mól (II) általános képletű vegyület valamely szerves oldószerrel, előnyösen dioxánnal vagy benzollal készített oldatához 0—30 °C-on, előnyösen 5—15 °C-on, adott esetben 1,1—2,0 mól szerves bázis, például piridin jelenlétében 1,1— —3,5 mól (III) általános képletű vegyületet adunk, majd a reakcióelegyet 1—20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet vízbe öntjük, az elegy pH-ját savval semlegesre állítjuk be, és a kivált csapadékot szűrjük, majd kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk. Átkristályosításhoz előnyösen rövidszénláncú alkoholt, például etanolt használunk. A (III) általános képletű vegyületként előnyösen alkalmazhatunk savkloridot, savanhidridet, dialkü-pirokarbonátot vagy klórhangyasavésztereket. Azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol RJ jelentésében a benzoil-csoport helyettesítője nitro-csoport, kívánt esetben ismert módon amino-csoporttá redukálhatjuk. Előnyösen katalitikus hidrogéné zéssel, rövidszénláncú alkanolban szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson, katalizátorként csontszenes palládiumot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben bázisos nitrogéntartalmú csoport szerepel szervetlen vagy szerves savakkal, pl. sósav, maleinsav, fumársav, protikus oldószerben, pl. izopropanolban a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatók. A sóképzést ismert módon végezzük, például úgy, hogy a bázist alkoholos szerves oldószerben oldjuk, és hozzáadagoljuk a megfelelő savat vagy a sav alkoholos szerves oldószerrel készült oldatát. Az így kapott sóterméket szűréssel vagy az oldószer vákuumban való lepárlása útján elkülönítjük, s kívánt esetben átkristályosltással tiszt ítjjuk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát képező (II) általános képletű vegyületek részben ismertek az irodalomban (lásd például: J. Am. Chem. 196.755 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
