196748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(azetidin-2on-1-il)- 3-(karboxi-fenoxi)- 3-aciltio-propénsav származékok előállítására
1 2 A sziliciumatomhoz, és előnyösen összesen legfeljebb 24 szénatomot tartalmaznak, ahol a három szubsztituens egymástól függetlenül alkil-, alkenil-, vagy cikloalkilcsoportot, fenil- vagy fenil-alkil-csoportot jelent, ahol ez utóbbiak helyettesítetlenek vagy a fentiek szerint helyettesítettek lehetnek. Ilyen például az -SiR8R9R10 általános képletű csoport, ahol R8, R9 és R10 jelentése a fenti definíciónak megfelelő, azaz egymástól függetlenül kisszénatomszámú alkil-' csoport vagy fenilcsoport, úgy hogy a védőcsoport triinetil-szilil-, trietil-szilil-, difenil-/tercier-butil/-szilil-, dimetil-/tercier-butil/-szilil- vagy metil-difenil-szilil-csoport legyen. A védőcsoport lehet tovább sztannilcsoport, amely legfeljebb 24 szénatomot tartalmaz, és három szubsztítuens jelentése, egymástól függetlenül alkil-, alkenil-, cikloalkí!-, alkoxi- vagy fenoxi-csoport, továbbá feni)- vagy fenil-alkil-csoport, amely lehet helyettesítetlen vagy helyettesített. Ilyen sztannilcsoport például egy -SnR4oRí*-R22 általános képletű csoport, ahol R20, R21 és R22 jelentése, egymástól függetlenül, kisszénatomszámü alkilcsoport, például tri/n-butil/-sztannil-csoport. (A leírásban kisszénatomszántú csoporton legfeljebb négyszén atomos csoportot értünk). R13 jelentése előnyösen tetrahidropiranil-, 2-metoxi-prop-2-il-, trimetíl-szilil-, különösen trietil-szilil és tercier-butd-dimetil-szilil-csoport. tizeket a csoportokat savas hidrolízissel távolíthatjuk el, például 0,1-2 M, előnyösen 0,5 M sósav, célszerűen 6 M sósav alkalmazásával például tetrahidrofuránban (v. ö.: 881 012 sz. belga szabadalmi leírás), (n-Bu^)NF alkalmazásával savas közegben, például ecetsavban (vö.: 882 764 sz. belga szabadalmi leírás) vagy vizes hidrogénfluorid alkalmazásával például acetontril jelenlétében (vö.: J. Chem. Soc., Perkin, 1 2055 /1981/). A kapott, szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (Vili) általános képletű.vegyületet ezután klórozzuk olyan reagens alkalmazásával, amely képes egy szénkén kötés elhasitására és egy klóratom bevitelére. Ilyen reagensek a szakember számára ismertek, ilyen például a molekuláris klór, a szulfurilklorid, a tercier-butil-hipoklorit és a cianogén-klorid. 0 A reagáltatást általában —60 és *20 C közötti hőmérsékleten végezzük, olyan oldószerben vagy hígítószerben, amely neprotikus és az alkalmazott reakciókörülmények között közömbös. Alkalmas oldószer vagy hígítószer például a dioxán, benzol, kloroform vagy diklórmetán. Két vagy több oldószer elegyét is alkalmazhatjuk. Például a következő lialogénező rendszereket használhatjuk: klór kloroformban, klór benzolban és tercier-butil-hipoklorid benzolban. Az utóbbi két esetben a hőmérséklet előnyösen 5-20°C, általában 5—10°C között van. A (VIII) általános képletű vegyület minden móljára általában 1—2 mól klórt használunk (vö.: S. Kukolja, J. Amer. Chem. Soc., 93, 6267 /1971/, P. C. Cherry, C. E. Ncwall és N. S. Watson, J. C. S. Chem. Comm., 1979, 663), E klórozási reakció termékeként kapjuk a kívánt (XI) általános képle tű vegyületet. A fenti eljárás során a különböző közbenső termékeket különféle izomerek elegye! alakjában állíthatjuk elő. Ezeket az izomcrelegyeket a szintézis bármelyik részében elválaszthatjuk vagy rezolválhatjuk, vagy az izomerek keverékét használhatjuk fel a következő reakcióhoz. A (VIII) általános képletű vegyület 4(r) izomerjének a klórozása túlnyomórészt a (IX) általános képletű vegyület 4S izomeijét szolgáltatja. A (IX) általános képletű vegyületnél a 4(S) és 4(R) izomer aránya függ a klórozószertöl és az alkalmazott reakciókörülményektől, általában azonban 3 : 1 és akár 18 : 1 közötti. A 4(R) és 4(S) izomereket könnyen szétválaszthatjuk, például kromatográfiás úton. A (IX) általános képletű vegyületnél E/Z izoméria is fellép a kettőskötésnél. Egyes esetekben a (IX) általános képletű vegyületet gyakorlatilag tiszta E- vagy Z-izomer alakjában nyerjük. Más esetekben az E- és Z-izomerek keverékét kapjuk, s a 4(R) és 4(S) izomereket kívánt esetben tovább választhatjuk szét az egyes E- és Z-izomerekre. Általában nincs szükség arra, hogy szétválasszuk az E- és a Z-izomert, előnyös azonban a 4(R) és a 4(S) izomer szétválaszttása a (IV) általános képletű vegyületté történő átalakítás előtt, mivel a 4(S) izomert reagáltatjuk bázissal a kívánatosabb (IV) általános képletű 5(R) izomerré, majd utána az (1) általános képletű vegyületté. A találmány tehát olyan eljárás a (IX) általános képletű vegyülctek - ahol R jelentése nitro-fenil-/l-4 szénatomos-alkil-csoport, R4 jelentése fenil- vagy pentafiuor-fenil-csoport, X jelentése oxigén-vagy kénatom, R1 ’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előállítására, amelynek során 1) valamely (VI) általános képletű azetidinszármazékot — ahol R jelentése egyezik a fent megadottal, R13 jelentése a hidroxilcsoportot védő csoport, R1 ^jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — bázis jelenlétében egy (X) általános képletű vegyülettel — azol X és R4 jelentése egyezik a fent megadottal — majd egy (X) általános képletű aktivált karbonsavszármazékkal — ahol R1S jelentése egyezik a fent megadottal, R16 jelentése klór- vagy brómatom reagáltatunk; 2) a fenti módon kapott (VII) általános képletű vegyület — ahol R, R4 R14 és R15 jelentése egyezik a fent megadottal — a hidroxilcsoportot védő R1 3 csoportot eltávolítjuk, 3) a kapott (VIII) általános képletű vegyületet — ahol R, R4 R14 és R15 jelentése egyezik a fent megadottal — valamely klórozószerrel reagáltatjuk. A fenti eljárás 1) lépésében bázisként előnyösen 20 feletti pKa értékű bázist, különösen valamely amid-fémvegyületet alkalmazunk. Az eljárás 2) lépésében előnyösen oly (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely R13 helyén savas körülmények között eltávolítható hidroxil-védőcsoportot tartalmaz. Az eljárás 3) lépésében klórozószerként előnyösen elemi klórt, szulfuril-kloridot, terc-butil-hipokloritot vagy ciánkloridot alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 4-Acetoxi-benzoesav(pentafluor-fenil)-észter 10,8 g 4-acetoxi-benzoil-klorid vízmentes acetonitríllel készült oldatához 10 g pentafluor-fenolt adunk, az elegyet 0°C hőmérsékleten keverjük, és eközben 4,4 ml piridint csepegtetünk hozzá. Az 196 748 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
