196747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 .tionil-klorid segítségével, majd ebből a savkloridból diazo-metánnal való reagáltatás útján a megfelelő diazo-ketont kapjuk. A diazo-ketont azután ezüst-oxiddal és vízzel való kezelés útján átrendeződési reakciónak vetjük alá és így a homológsavat kapjuk. F.zt a savat azután bázissal kezeljük az R2 csoport hidrolízise céljából, amikoris a (13) általános képletű vegyületet kapjuk. A (9) általános képletű vegyületnek a homolog (13) általános képletű vegyületté való átalakítására előnyösen azt a módszert alkalmazhatjuk, amely szerint először a (9) általános képletű észtert a megfelelő alkohollá redukáljuk, majd az alkohol szulfonil-észterét állítjuk elő és ezt valamely alkálifém-cianiddal reagáltatjuk, az így kapott nitriltbázisos hidrolízissel alakítjuk át a homológ savvá, amikoris a bázissal szemben labilis R2 csoport egyidejűleg szintén hidrolízist szenved. Az előnyös reakció-sorozat szerint a (9) általános képletű észtert valamely fém-hidrid segítségével, vízmentes körülmények között, előnyösen inert atmoszférában redukáljuk a megfelelő alkohollá. Valamely vízmentes aprotikus poláris oldószert, például abszolút dietil-észtert alkalmazunk reakcíóközegként, ehhez száraz inert atmoszférában adjuk a redukálószert, például fém -hidridet, mint lítium-alumínium-hidridet vagy hasonlót, 2,2—4 ekvivalensnek megfelelő mennyiségben, majd ezután adjuk hozzá az allén-észtert. A reakcióban résztvevő anyagokat előnyösen csökkentett hőmérsékleten, körülbelül 0 és 15 C közötti hőmérsékleten elegyítjük egymással, majd a kapott oldatot 10-30 percig forraljuk visszafolyatás közben, mindaddig, míg vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel a reakció befejeződését nem állapítjuk meg. A reakció befejeztével a reakcióelegyet ismét lehűtjük 0 és 15 °C közötti hőmérsékletre és a redukálószer (lítium-alumínium-hidrid) feleslegét valamely karbonil-tartalmú vegyülette], például acetonnal vagy etil-acetáttal reagáltatjuk, mérsékelt elbontás céljából, a teljes elbontást azután valamely vizes komplexképző szer, például kálium-nátrium-tartarát vagy más alumínium-komplexet képező só hozzáadása útján végezzük. A nitril előállítása céljából a fenti módon kapott primer alkoholt először valamely alkil- vagy aril-alkil-szulfonil-észterré, például metán-szulfonil-észterré vagy p-toluolszulfonil-észterré alakítjuk át. Az allenil-alkoholt valamely vízmentes poláris szerves oldószerben, például halogénezett alkáliban, mint diklór-metánban, diklór-etánban vagy hasonlóban oldjuk, az oldatot valamely vízmentes trialkii-aminnal, mint trietil-aminnal együtt egy reaktor edénybe visszük. A reaktor-edényt száraz nitrogéngázzal öblítjük át, majd a reakcióelegyet körülbelül -40 és 25 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. A szulfonil-észtert képző reagenst, például metánszulfonil-kloridot valamely vízmentes szerves oldószerben oldjuk és ebben az alakban adagoljuk keverés közben a reaktor-edénybe, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül -40 és -20 °C közötti, előnyösen -30 és -20 °C közötti szinten tartjuk. Az észterképző reagenst körülbelül kétszeres moláris feleslegben alkalmazzuk. A szulfonil-észtert képző reagens hozzáadásának befejezése után (ami körülbelül 15-30 percet vesz igénybe), a reakcióelegyet -30 és -10°C közötti hőmérsékleten keverjük, mindaddig, míg a vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat a reakció befejeződését nem mutatja. A reak ció befejeztével a hűtőfürdőt eltávolítjuk és szerves . oldószerben előzetesen feloldott trialkil-amint adunk az elegyhez. Ezt követően nátrium-hidrogén-karbonát vagy más hasonló bázis vizes oldatát adjuk élénk keverés közben az elegyhez, az észterképző reagens feleslegének elbontása céljából. A nitrilt azután valamely alkálifém-cianid, előnyösen kálium-cianid alkalmazásával képezzük. A reakciót valamely poláris oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, inert atmoszférában, 50-120 °C hőmérsékleten, 1 óráig terjedő idő alatt folytatjuk le. Előnyösen vízmentes közegben dolgozunk. A fém-cianidot körülbelül 5—8 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, először ezt a reagenst adagoljuk be a reaktor-palackba, inert, például nitrogén-atmoszférában. Ezután adjuk hozzá az oldószert és a palackot egy körülbelül 75-80 °C hőmérsékletre előzetesen felmelegített fürdőbe helyezzük. Ezt követően adjuk hozzá az ugyanazon oldószerben oldott köztiterméket. Az elegyet keverés közben további 2 óráig terjedő ideig, előnyösen I óra hosszat, illetőleg a reakciónak vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel megállapított befejeződéséig melegítjük. A nitril bázisos hidrolízise útján a (13) általános képletű karbonsav-sóhoz jutunk, amelyet megsavanyítás útján alakítunk át a szabad savvá, a bázisos hidrolízissel egyidejűleg eltávolítjuk a C-9 helyzetű hidroxiicsoport védőcsoportját is, amely — amint fentebb említettük — valamely bázissal szemben labilis éterképző csoport lehet. A hidrolízis-reakciókat valamely erős bázis, például alkálifém-hidroxid, mint lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy hasonló híg vizes oldatával folytatjuk le. Híg oldat alatt itt 0,05—2 mól, előnyösen körülbelül 0,5 mól koncentrációjú oldatot értünk. Oldószerként valamely vízzel elegyedő poláris szerves oldószer, például 2-metoxi-etanol alkalmazható. A reakciót előnyösen inert atmoszférában folytatjuk le, a reakcióelegy körülbelül 72 óráig terjedő visszafolyatásos forralása útján. A hidrolízis-reakciók lefolytatása céljából célszerűen úgy járhatunk el, hogy a reaktor-palackba először az oldószert és a hidrolízálandó vegyületet adagoljuk be, majd - előnyösen vizes oldat alakjában — a bázist, azután a reaktor-palackot nitrogéngázzal öblítjük át. A reakcióelegyet azután körülbelül 60 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után a reakcióelegyet semlegesítjük és azután különítjük el a kapott 9-hidroxi-karbonsav reakcióterméket. A fent leírt módon kapott (13) és (15) általános képletű savak észterezését ugyanolyan módon végezzük, ahogyan ezt fentebb, a (4) képletű vegyület észterezése esetében ismertettük. A C-9 helyzetű hidroxilcsoport oxidálását valamely enyhe oxidálószerrel, éldául a (6) általános képletű vegyületek oxidációjának ismertetése során említett oxidálószerek valamelyikével végezzük. Előnyösen króm-trioxidot (4,5—10 ekvivalens mennyiségben) és 3,5-dimetil-pirazolt, vagy Collins-reagenst (króm-trioxidot és piridint) alkalmazunk és a reakciót valamely poláris aprotikus oldószerben, inert gáz-atmoszférában folytatjuk le. Az említett reagenseket alacsony, körülbelül -30 és -10 °C közötti hőmérsékleten elegyítjük az oldószerrel, keverés közben, hogy biztosítsuk a reagensek alkoholt, ugyanazzal az oldó-19(i.747 5 10 15 20 25 :<o 35 40 45 50 55 60 7
