196747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szerrel készített oldat alakjában. A hozzáadás folyamán, valamint a rendszerint körülbelül 1-2 órát igénybe vevő reakcióidő alatt mindvégig fenntartjuk az említett kezdeti hőmérsékletet. A reakciót előnyösen diklór-metánban, száraz nitrogén-atmoszférában, körülbelül 1 órai reakcióidővel folytatjuk le. A C-ll és C-15 helyzetű védőcsoportok hidrolízisét savval, például 1—6 szénatomos alkánsawal (illékony zsírsavval) vagy valamely hidrogén-halogeniddel végezzük. Ha étre a célra ecetsavat alkalmazunk, akkor a hidrolízist a szakjában jól isiViert, szokásos eljárásokkal végezhetjük. így az ecetsav mellett valamely poláris oldószert, például tetrahidrofuránt vagy hasonlót alkalmazhatunk. Az alkilészter, jégecet, víz és szerves oldószer nitrogén-atmoszférában elkészített elegyét alacsony hőmérsékleten, körülbelül 20—60 °C-on, előnyösen 40 °C-on 16 óráig terjedő ideig, előnyösen körübelül 12 óra hosszat melegítjük. Reakcióközegként előnyösen 85-95 tömeg/tf.% 20-60 tömeg/tf.%os vizes jégecetoldat és 5 — 15 tömeg/tf.% szerves oldószer elegyét alkalmazzuk. Különösen előnyösen 60 tömeg/tf.% víz, 30 tömeg/tf.% ecetsav és 10 tömeg/tf.% tetrahidrofurán elegye alkalmazható reakcióközegként. Az étercsoportok hidrolízise lefolytatható valamely hidrogén-halogeniddel, előnyösen e sav vizes oldatának valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel készített diszperziójával is, előnyösen valamely a felszabadított védőcsoportokat lekötni képes szer jelenlété- 1 ben, a reakciót -40 és 50 °C közötti hőmérsékleten, 5 perctől 4 óráig terjedő reakcióidővel folytatjuk le. A reakció gyakorlati kivitele során a hidrogén-halogenid vizes oldatához a reagáltatandó köztitermék vízzel nem elegyedő oldószerrel készített oldatát adjuk és az elegyet keverjük. Hidrogén-halogenidként hidrogén-fluorid, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid alkalmazható. A savat célszerűen csekély moláris feleslegben, például körülbelül legalább 2,05 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, bár a reakciót lefolytathatjuk nagyobb, például 10 ekvivalensig menő vagy még ennél is nagyobb savfelesleggel. Előnyösen azonban 2,05—3,0 ekvivalens, különösen előnyösen körülbelül 2,5 ekvivalens savat alkalmazunk. Bármely vízzel nem elegyedő szerves oldószer alkalmazható a reagáltatandó köztitermék oldására, elő^ nyösen azonban valamely halogénezett szénhidrogént például diklór-metánt, diklór-etánt vagy hasonlói használunk erre a célra. A felszabaduló védőcsopon megkötésére alkalmas reagensként előnyösen vala mely merkaptánt, például merkapto-etanolt alkalma zunk. Ezt a megkötőszert 2,0—3,0 ekvivalens, előnyö sen körülbelül 2,0 ekvivalens mennyiségben alkalmaz zuk. A reakció -30 és 50 °C, előnyösen 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten körülbelül 30-60 perc alatt befejeződik. A (19) képletű vegyületet a (18) általános képletű vegyületből dehidratáció útján állítjuk elő, erre a célra előnyösen vizes savoldatot alkalmazunk. Bármely ásványi sav vagy vízben oldódó szerves sav alkalmas a dehidratáció lefolytatására, előnyösen azonban ecetsavat alkalmazunk erre a célra. A (1S) általános képletű vegyületet feleslegben levő sav vizes oldatában oldjuk. Az oldatot ezután melegítjük, például körülbelül 65 °C-ra, a dehidratáció meggyorsítása céljából, a melegítést a dehidratációs reakció teljes be-8 fejeződéséig folytatjuk. Általában éjjelen át teljesen végbemegy a reakció. Az így kapott reakcióterméket azután a szokásos módszerekkel különíthetjük el a reakcióelegyből. Az így kapott vegyidet 15a-helyzetű hidroxilcsoportját azután valamely éterképző csoporttal védjük, erre a célra ugyanolyan reagensek és reakciókörülmények alkalmasak, mint amilyeneket fentebb az (I) általános képletű vegyület (2) általános képletű vegyületté, vagy a (3) általános képletű vegyület (4) általános képletű vegyíiletté való átalakítása esetében leírtunk. Az így kapott vegyületben azután a kettőskötést, valamint a karbonilcsoportot valamely fém-hidrid típusú redukálószer alkalmazásával redukáljuk. Ezt a redukciót valamely alkalmas oldószerben, például valamely alkoholban, mint metanolban, szobahőmérsékleten, vagy fém-bór-hidrid, mint nátrium-bór-hidrid redukálószerként való alkalmazása esetén melegítéssel, illetőleg Iítium-alumínium-hidrid vagy hasonló redukálószer alkalmazása esetén vízmentes tetrahidrofuránban, 0 °C körüli hőmérsékleten végezzük. Célszerűen nátrium-bór-hidriddel, melegítés közben folytatjuk le a redukciót, oly módon, hogy a reakcióelegyet néhány, célszerűen 3 óra hosszat gőzfürdőn tartjuk. A reakció befejeztével valamely keton vagy más alkalmas karbonilcsoport, tartalmú vegyületet adunk a reakcióelegyhez a redukálószer feleslegének elbontása céljából, azután a kapott reakcióterméket a szokásos módszerek alkalmazásával elkülönítjük a reakcióelegyből. A fenti módon kapott 9-hidroxi-vegyüIetet azután valamely enyhe, króm-alapú oxidálószerrel oxidáljuk a megfelelő 9-oxo-vegyületté. Ezt a reakciót vízmentes körülmények között, inert atmoszférában folytatjuk le, valamely alkalmas oldószerben, például diklór-metánban. Oxidálószerként előnyösen króm-trioxid és 3,5-dimetil-pirazol elegyét alkalmazzuk, az ezzel az oxidálószerrel folytatott oxidációs reakciók szokásos körülményei között. A reakcióban résztvevő anyagokat alacsony, például -20 °C körüli hőmérsékleten, nitrogén- vagy más inert gázatmoszférában, valamely vízmentes oldószerben, például diklór-metánban elegyítjük egymással. A reakcióelegyet azután az említett alacsony kezdeti hőmérsékleten körülbelül 1 óra hosszat keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten még 1 óra hosszat folytatjuk. A reakció befejeztével a reakció terméket a szokásos módszerekkel különítjük el a reakcióelegyből. A fenti módon előállított 9-oxo-vegyület C-15 helyzetű hidroxil-védőcsoportját sav segítségével távolítjuk el, célszerűen a (15) illetőleg (16) általános képletű vegyületek védőcsoportjának eltávolítására fentebb leírt két módszer valamelyikével. A találmány szerinti 9-oxo-15a-hidroxi-16-fenoxi-triénsav-alkilészterek egyes enantiometjeit ugyancsak a fent leírt módszerrel állítjuk elő, miközben az eljárás során a (10) általános képletű propargil-alkohol-származék megfelelő enantiomerjét alkalmazzuk az eljárás további részének kiindulási anyagaként. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincs ezekre a konkrét példákra Korlátozva. 196.747 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
