196747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 reagenst, például etinil-magnézjum-kloridot, etinil-magnézjum-bromidot, etinü-magnézium-jodidot, lítium-acetilid-etilén-diamin komplexet vagy etinil-Iítiumot adunk, nitrogén-atmoszférában. Az említett fém-acetilidek közül különösen az etiníl-magnézium-klorid előnyös erre a célra. A reakciót 0 és 50 °C közötti, előnyösen 20-30 °C körüli hőmérsékleten folytatjuk le, a reakció teljes befejeződéséhez (amit vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel ellenőrizhetünk) általában 30 perc elegendő, rendszerint azonban már 5—10 perc alatt végbemegy a reakció. A kapott propargil-alkohol-származék epimerelegyet kromatográfiai módszerrel, például szilikagélen lefolytatott vékonyréteg- vagy oszlop-kromatográfiával választhatjuk szét az egyes tiszta propargil-epimerekké, mérsékelten poláris és nem-poláris oldószerek különböző arányú elegyeinek alkalmazásával. Ha a terméket az allén-izomerek elegye - az (la) és (Ib) vagy (la’) és (Ib) általános képletű izomerek elegye, vagy mind a négy komponens elegye — alakjában kívánjuk előállítani, akkor az említett szétválasztási művelet nem szükséges. A (8) általános képletű propargil-alkohol-származéknak a (9) általános képletű allén-származékká való átalakítása bármely olyan reakció alkalmazásával történhet, amely lehetővé teszi a homológ-képzés és átrendeződés sztereospecifikus módon való lefolytatását. Ilyen módon a propargil-alkohol-származék valamely tiszta epimerjét a megfelelő allenil-izomerré alakíthatjuk át. Az átrendeződési reakciót előnyösen Claisen-típusú átrendeződéssel folytatjuk le, valamely trialkil-ortoacetát és katalitikus mennyiségű rövidszénláncú alkánsav, például ecetsav, propionsav vagy hasonló segítségével. Katalitikus mennyiség alatt itt az alkalmazott trialkil-ortoacetát térfogatához viszonyítva 5 tf%-nál kisebb mennyiségű sav értendő. A kívánt átalakításhoz alkalmazható trialkil-ortoacetátok példáiként a trimetil- és trietil-ortoacetát említhető. A propargil-alkohol-származékot célszerűen nitrogén-atmoszférában oldjuk a trialkil-ortoacetátban, katalitikus mennyiségű (az ortoacetát térfogatára számítva 1 tf.% körüli) alkánsav hozzáadásával. Az ortoészter gyorsan reagált a propargil-alkohol-származékkal és egy vegyes trialkil-ortoészter keletkezik, amelyet nem különítünk el a reakcióé légyből, hanem in situ vetjük alá átrendeződésnek a reaktor-edény melegítése útján. A reaktor-edényt egy előre felmelegített, például 150—250 “C hőmérsékletű olajfürdőbe merítjük és rövid ideig, körülbelül 30 percig keverjük, miközben az edény hőmérsékletét körülbelül 100-130 °C-on, előnyösen körülbelül 110—120 °C- on tartjuk. E melegítési művelet folyamán további ortoacetát és alkánsav fent megadott arányú elegyét adjuk a reakcióelegyhez, miközben megfelelő térfogatú trialkil-ortoészter-alkanol-savat desztillálunk le folyamatosan a reakcióelegyből. A reaktor-fürdőt a desztillálás folyamán előnyösen körülbelül 170-175 °C hőmérsékleten tartjuk. Ily módon termékként a (9) általános képletű észtert kapjuk. A végtermék előállítása céljából egy további szénatomot kell bevinni a (9) általános képletű molekula alléncsoportja és sav-funkciója közé (homológ-képzés), oly módon, hogy eközben ne befolyásoljuk az allénszármazék sztereokémiái szerkezetét vagy a molekula egyéb helyeit. A kívánt homológot a (13) általános képlet szemlélteti. Ezt a homológ-képzést a szakmabeliek által ismert különféle módszerek alkalmazásával végezhetjük. Az előnyös módszer szerint a homológ-képzés utolsó lépésében valamely erős bázist alkalmazunk, amely egyidejűleg az RJ csoportot is 'lehasítja és így kapjuk a (13) általános képletű vegyületet. Más homológ-képzési módszerek esetében szükséges lehet a kapott homológ utólagos kezelése bázissal, hogy C-9 helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó (13) általános képletű vegyületet kapjunk. A Claisen-átrendezés útján kapott alkilésztert a homológ-képzés céljából először a megfelelő primer alkohollá redukáljuk, valamely alkalmas redukálószer, mint fém-hidrid, például lítium-alumínium-hidrid, diizobutil-alumínium-hidrid vagy hasonló alkalmazásával. A kapott alkoholt azután valamely olyan funkcionális származékká alakítjuk, amely egy alkalmas kilépőcsoportot tartalmaz, majd ezt a származékot valamely alkálifém-cianiddal és ezt követően erős bázissal kezeljük, ez utóbbi a képződött nitril hidrolízise mellett a C-9 helyzetű R2 csoportot is hidrolizálja. Az alkohol hidroxilcsoportjából képzendő kilépő csoport például halogénatom, mint brómatom vagy szulfonil-észter lehet. Az alkoholt különféle ismert módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő brómvegyületté. Ez utóbbit azután valamely cianid dal, célszerűen alkálifém-cianiddal, például nátrium- vagy kálium-cianiddal reagáltatjuk a nitril képzése céljából. A nitrilt azután a bázissal szemben labilis R3 éter-csoportot is hidrolizáló erős bázissal hidrolizáljuk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy az alkoholt valamely alkil- vagy aralkil-szulfonilészter képzésére alkalmas reagenssel, előnyösen metánszulfonil-kloriddal, p-toluolszulfonil-kloriddal vagy hasonló szulfonil-halogeniddel kezeljük, majd az így kapott szulfonilésztert alakítjuk át nitrillé, alkálifém-cianiddal, előnyösen nátrium-cianiddal való reagáltatás útján. Az így kapott nitrilt kezeljük azután erős bázissal, a nitrilcsoport karboxilcsoporttá való hidrolizálása és az R3 csoport egyidejű hidrolizises lehasítása céljából. Egy másik lehetséges módszer szerint a (9) általános képletű vegyület észter csoportját először aldehiddé redukáljuk, Wittig-reakciót folytatunk le, majd a homologizált aldehidet hidrolizáljuk és oxidáljuk, végül pedig az így kapott savat bázissal kezeljük az R3 csoport hidrolizálása céljából. Ebben a reakció-sorozatban a (9) általános képletű észtert a megfelelő alkohollá redukáljuk és ezt oxidáljuk aldehiddé. Az észtert azonban közvetlenül is aldehiddé redukálhatjuk diizobutil-alumínium-hidrid alacsony, például -70 °C hőmérsékleten történő alkalmazása útján. A kapott aldehidet azután a (fenil)3P=CHOCH3 foszfor-iliddel, majd higany-diacetáttal és hidrogén-jodiddal kezeljük, hogy a (14) általános képletű aldehid-homológhoz jussunk. Ezt az aldehidet azután enyhe oxidálószerrel (például a fentebb említett enyhe oxidálószerek valamelyikével) kezeljük és így a megfelelő védett savat kapjuk. Ezt azután valamely erős bázis híg oldatával kezeljük az R3 csoport hidrolizálása céljából. A bázisós hidrolízis reakciókörülményeit az alábbiak során részletesen ismertetjük. Egy harmadik lehetséges eljárás az Arndt-Eistert szintézis alkalmazásán alapul. A (9) általános képletű észtert például savkloriddá alakítjuk oxalil-klorid vagy 196.747 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
