196747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 hexánnal, 500 ml 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal és végül 500 ml 35% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 20. példa 9-0xo-l 5a-(tetrahidropiran-2-il-o xi)-l 6-fenoxi-í 7,-18.19.20- tetranorproszta-4,5,10,13(E)-tetraénsav-metilészter Egy mágneses keverővei és Drierite® szárítócsővel felszerelt 250 ml-es gömblombikba beadagolunk 6,30 g 19, példa szerint előállított 9-oxo-15a-hidroxi-16- -fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta4,5,10,13(E)-tetraénsav-metil-észtert 90 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldat alakjában. Elvhez az oldathoz 36 ml dihidropiránt és 60 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 1 óra hosszat keverjük, majd 600 mg porított nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet további 1 5 percig keverjük, majd 300 ml vizet és 100 ml etil-acetátot keverünk hozzá. Az etil-acetátos réteget elkülönítjük és a vizes réteget 30—30 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal egyszer, majd 30-30 ml vízzel kétszer, végül 60 ml vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékként kapott sárga színű olajszerű terméket 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 2400 ml 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, világos színű olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 21. példa 9-Hidroxi-l 5a-(tetvahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-etilészter 250 mg 9-oxo-15a-(tetrahjdropiran-2-il-oxÍ)-16- -fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13,13(E)-tetraénsav-metilészter abszolút etanolos oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,84 g nátrium-bór-hidrid 22,2 ml abszolút etanollal készített oldatának 1,07 ml-jét. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük,majd gőzfürdőn 3 óra hosszat melegítjük és ezután a fenti nátrium-bór-hidrid-oldat további 0,5 «il-jét adjuk hozzá. További 15 perces keverés alatt az oldatot lehűlni hagyjuk, majd a nátrium-bór-hidrid feleslegének elbontása céljából acetont adunk cseppenként a reakcjóelegyhez. Az oldatot ezután a teljes lehűlésig tovább keverjük, majd 10 ml telített vizes ammóuium-klorid-oldatot és 4 ml dietil-étert adunk hozzá keverés közben. A vizes réteget elkülönítjük és 3-3 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 2 ml vízzel egyszer, majd 2 ml nátrium-klorid-oldattal ugyancsak egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj alakjában. 22. példa 9-Oxo-15a-(tetrahidropira n-2-iI-oxi)-16-fenoxi-17 ,-18.19.20- tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-etiI- észtcr 0,29 g száraz króm-trioxidhoz nitrogén-atmoszférában 4,9 ml diklór-metánt adunk. A kapott oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben 0,29 g 3,5-dimetil-pirazo!t adunk hozzá. Az elegyet 30 percig tovább keverjük, majd 200 mg 9-oxo-l5a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-etilészter 1,5 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá és az edényt még 1-1 ml diklór-metánnal kétszer utánamossuk. A keverést -20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten még egy óra hosszat tovább folytatjuk. A reakcióelegyet ezután egy nagyobb lombikba visszük át, 1,1 g szilikagélt adunk hozzá és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékhoz hexánt adunk és újból szárazra pároljuk. Az így szilikagélen adszorbeáltatott terméket egy 5 g szilikagélle! 12% etil-acetátot tartalmazó hexánnal elkészített oszlop tetejére helyezzük, majd az oszlopot ugyanezzel az oldószereleggyel eluáljuk. 50, egyenként 10 ml-es frakciót fogunk fel, a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Maradékként sárga színű olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. 23. példa 9-Oxo-15a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,-18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-me til - észter 0,13 g 9xrxo-I5a-(tetrahidrpiran-2-iI-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tet ranorproszta-4,5,13(E)-triénsav■etilésztert feloldunk 4,5 ml vízmentes metanolban, majd az oldathoz vízmentes kálium-karbonát abszolút metanollal készített telített oldatának 1 ml-jét adjuk. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd a metanolt ledesztilláljuk, a maradékhoz keverés közben 5 ml dietil-étert és 5 ml vizet adunk. A vizes fázist elkülönítjük 5—5 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 10 ml vízzel, majd 10 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj alakjában. A fentiek során elkülönített vizes fázist 1 mólos oxálsavoldattal kb. 2 pH-értékre savanyítjuk. A savas oldatot 5—5 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres fázisokat 5 ml vízzel, majd 2 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajszerű terméket diazo-metánnal észterezzük és így a cím szerinti vegyidet további mennyiségét kapjuk. 24. példa 9-Oxo-15a-hidroxi-16-fenoxi-17.l8,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter 100 ml 9-oxo-l 5a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészterhez jégecet, tetrahidrofurán és víz 8:14 arányú elegyének 6 ml-jét adjuk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. Azután az illékony részeket elpárologtatjuk, a maradékhoz 50 ml toluolt adunk, ezt elpárologtatjuk és a műveletet újabb 50 ml toluollal megismételjük, maradékként a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt a nyers terméket további tisztítás céljából egy 152 mm magas, 20 mm átmérőjű szilikagél-oszlopra visszük és 96.747 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
