196747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 47% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A kivánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, maradékként színtelen olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ennek infravörös és tömegspektrum adatai az alábbiak: IR:3460,1970,1740,760,698 cm'1. Tömegspektrum: 384 (M+), 366, 311, 291, 283, 277,273,259, 199. A 9-oxo-l 5a-hidroxi-l 6-fenoxi-triénsav-alkilészterek egyes izomeijeit oly módon állítjuk elő, hogy a 9. példa szerint előállított propargil-alkohol-származék megfelelő izomerjét alkalmazzuk kiindulási vegyületként és ezzel az izomerrel folytatjuk le a 10—24. példában leírt további reakciólépéseket. 25. példa A gyomornedv-folyás gátlásának meghatározása Anyagok és módszerek: 200-250 g testtömegű. Hilltop, Sprague-Dawley származású hím patkányokat különálló ketrecekben 48 órán hosszat koplaltatunk a kísérlet megkezdése előtt. Mindegyik állat nyaka körül egy köralakú műanyag-gallért rögzítettünk, hogy gátoljuk az állatot székletének vagy szőrének az evésében. Ivóvizet korlátozás nélkül bocsátottunk az állatok rendelkezésére. A kísérlet reggelén, a 48 órai koplaltatás után beadtuk az állatoknak a vizsgálandó vegyületet, a 9-oxo-l5a-hídroxi-16-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranorproszta-4,5 ,- 13(E)-triénsav-metilésztert, orális útán. A vizsgálandó vegyület beadása után 30 perccel kezdtük meg a műtétet: a patkányokat éterrel anesztetizáltuk, az állatok nyelőcsövét lekötöttük, hogy meggátoljuk a nyálnak a gyomorba való folyását. Középvonal menti hasfelmetszéssel szabaddá tettük a gyomrot és a duodenumra a gyomorkapu záróizma közelében lekötést alkalmaztunk. A bemetszéseket ezután sebkapcsokkal elzártuk és az állatoknak a 3 óra hosszat tartó kísérlet folyamán egy alkalommal 40 mg/kg hisztamint adtunk be szubkután injekcióban. A 3 órai kísérleti időtartam elteltével az állatokat leöltük, a gyomornedvet teljesen kiszivattuk a gyomorból és meghatároztuk a kiszivatott gyomornedv térfogatát. A gyomornedv egy részét 0,02 n nátrium-hidroxid-oldattal 7,0 ± 0,1 pH-értékig titráltuk, a titrálás végpontjátBeckman-féle pH-mérőműszerreliiatározuk meg. Kiszámítottuk a 100 g testtömegre számított hidrogén-klorid milliekvivalensekben megadott mennyiségét és feljegyeztük a pH-értéket is. A vizsgálandó vegyület minden egyes adagját 8-10 patkányon vizsgáltuk, a statisztikai értékelést a Student-féle t-teszt alapján végeztük. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze. Eredmények Adag, /a/kg gátlás, % 3 57 15 89 26. példa Toxikusság A vizsgált vegyület toxikusságát a 25. példában leírt kísérlet során állapítottuk meg. A vizsgált vegyület 60 Mg/kg adagja esetén sem fordult elő az állatok elhullása. Ebből következik, hogy a 9-oxo-l5a-hidroxi-16-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter LDs0-értéke patkányon, orális beadás esetén nagyobb mint 60 Mg/kg. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 9-oxo-l 5-hidroxh -16,17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-származékok — ebben a képletben R 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, a hullámvonallal jelölt kötések a- vagy ^-konfigurációt jelentenek, azzal, hogy ha az egyik hullámvonal akonfigurációt jelent, akkor a másik hullámvonal ßkonfigurációt jelöl — vagy e vegyületek természetben elő nem forduló prosztaglandin térbeli szerkezetének megfelelő konfigurációjú izomerjeinek, illetőleg a kétféle izomer elegyeinek előállítására, azzal jelleme'zve, hogy valamely (II) általános képletű vegyület — ebben a képletben R és a hullámvonalak jelentése megegyezik az (I) általános képletnél adott meghatározás szerintivel. R" pedig valamely éterképző csoportot képvisel — vagy ennek a természetben elő nem forduló prosztaglandin konfigurációjának megfelelő konfigurációjú izomerje vagy a két izomer elegye R” éterképző csoportját savval hidrolizáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, vagyis a (dl)-9-oxo-15a-hidroxí-16-fenoxi-17,18,19,- 20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy az előállítandó vegyületnek megfelelő szubsztituenseket tartalmazó (II) általános képletű vegyületet hidrolizálunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2. igénypontban említett (I) általános képletű vegyület (la) szerkezeti képletnek megfelelő konfigurációjú enantiomerjének az előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) általános képletű kiindulási vegyület ugyanilyen konfigurációjú enantiomeijét alkalmazzuk kiindulási anyagként. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 2. igénypontban említett (I) általános képletű vegyület (Ib) szerkezeti képletnek megfelelő konfigurációja enantiomerjének az előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) általános képletű kiindulási vegyület ugyanilyen konfigurációjú enantiomeijét alkalmazzuk kiindulási anyagként. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R és a hullámvonalak jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal — vagy ennek a természetben elő nem forduló prosztaglandin konfigurációját mutató izomerjét vagy az említett izomerek elegyét valamely gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal való összekeverés útján gyógyászati felhasználásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítmény hatóanyagaként az R helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, vagyis (dl)-9-oxo-15a-hidroxí-16-fenoxi-l 7,18,19,20-te tranorprosz ta-4 ,- 5,13(E)-triénsav-metilésztert alkalmazunk. 196.747 5 10 15 20 25 30 35 40 45 60 55 60 5 db rajz 15
