196747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új prosztaglandin-típusú vegyületek. mégpedig 9-oxo-l 5«-hidroxi-l ó-fenoxi- és tó fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-4,5,13(E)-trienoát-származékok előállítására. Közelebbről megjelölve, a találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű 16-fenoxi- prosztaglandinok enantiomerjeinek vagy enantiomer-elegyeinek az előállítására, az (I) általános képletben R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, a hullámvonallal jelölt kötések a- vagy 0-konfigu rációt jelentenek, azzal, hogy ha az egyik hullámvonal a-konfigurációt jelent, akkor a másik hullámvonal ß-konfigurációt jelöl. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyidet - ebben a képletben R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R" pedig valamely éterképző csoportot képvisel — R” csoportját savval hidrolizáljuk. Az allén-csoportot tartalmazó vegyületek képletét oly módon ábrázoljuk, hogy az allén -csoport egyik végén levő szubsztituens 90 -kai van a másik végen levő szubsztituenshez képest elfordultan orientálva. A képletben a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az illető szubsztituens az allén-csoport síkja mögött helyezkedik el, az ilyen konfigurációban álló csoportot «-helyzetűnek mondjuk. A háromszög-alakban vastagított vonal azt jelent, hogy az ilyen vonallal kapcsolódó szubsztituens az allén-csoport síkja előtt helyezkedik el, az ilyen konfigurációjú szubsztituenst /3-pozíciójúnak mondjuk. Ha az allén-csoport legalább 3 különböző szubsztituens csoportot tartalmaz, amint ez az (I) általános képletű vegyületekben is van, akkor az üyen allén-molekularészt aszimmetrikusnak mondjuk. Az (I) általános képletben és a jelen leírás további szerkezeti képleteiben előforduló szaggatott vonalak a 8-, 9-, 11- és 15-helyzetű szénatomoknál azt jelzik, hogy a szóbanforgó szubsztituensek a-konfigurációban, vagyis a ciklopentán-gyűrű, illetőleg az alsó oldallánc síkja alatti helyzetben állnak. A 12-helyzetű szénatomnál levő háromszög-alakban megvastagított , vonal /J-konfigurációt jelez, vagyis azt, hogy az illető szubsztituens a ciklopentán-gyűrű síkja alatti helyzetben áll. A képletekben a 13-helyzetű szénatomnál levő kettőskötés transz-konfigurációjú, ugyanúgy, mint a prosztaglandinok PGE- és PGF-sorába tartozó, természetben előforduló vegyületekben. A találmány szerinti eljárással előállítható (l) általános képletű vegyületek aszimmetria-központokat tartalmaznak és így racém vagy nem-racém elegyek, vagy pedig (+)-vagy (-)-enantiomerek alakjában állíthatók elő. Az egyes enantiomerek előállítása olymódon történhet, hogy a vegyület szintézise során valamely alkalmas lépésben kapott racém vagy nemracém elegyet rezolváljuk. Mind a racém vagy nem-racém elegyek, mint az egyes (*)- és (-)-enantiomerek előállítása a találmány körébe tartozik. A fenti mégha tározásnak megfelelő (I) általános^ képlet úgy értelmezendő, hogy annakjjelentése kiterjed a csatoít rajzok szerinti (la), (Ia’9), (Ib) és Ob’) szerkezeti képleteknek megfelelő alakokra, valamint a két vagy három ilyen alakot bármilyen kombináxióban tartalmazó elegyekre és mind a négy ilyen alakot tartalmazó elegyekre is. Az (I) általános képletnek megfelelő egyes enantiomer-alakok előállítása oly módon is történhet, hogy a csatolt rajz szerinti (A) reakcióvázlatban vázolt szintézis során az (1) általános képletű lakton megfelelő enantiomerjéből indulunk ki. Az (la) és (la ), (Ib) és (Ib ), (la) és (Ib), (la) és (Ib) elegyek, valamint a 4 különböző konfigurációjú alak bármilyen arányú elegyei szinténelőállíthatók az alábbiakban ismertetett eljárással. Az (la) és (la) vagy (Ib) és (Ib) elegyek vagy mind a négy komponenst tartalmazó elegyek előállítása során az (1) általános képletű lakton megfelelő racém vagy nem-racém elegyeiből indulhatunk ki. Az (la) és (Ib) vagy (fa ) és (Ib ) elegyek előállítása céljából az (1) általános képletű lakton megfelelő optikailag aktív.alakjából indulunk ki. Valamennyi fentebb említett elegy, valamint az (la) és (Ib ) és (Ib) és (la) elegyek előállíthatok oly módon is, hogy az alább ismertetett eljárással előállított megfelelő konfigurációjú köztitermékeket, vagy a szintézis végén a kapott megfelelő konfigurációjú végtermékeket összekeverjük egymással. A 3 ilyen komponensből álló elegyek előállítása szintén a leírt eljárással kapott megfelelő konfiguiációjú köztitermékek vagy végtermékek öszszekeverése útján történhet. Az alábbi ismertetés során az egyszerűség kedvéért általában csak egy enantiomert, mégpedig a természetes prosztaglandin konfigurációjának megfelelő enantiomert ábrázoljuk a képletekben, figyelembe veendő azonban, hogy a természetben elő nem forduló konfigurációnak megfelelő enantiomerek, valamint ezek racém vagy nem-racém elegyeinek előállítása (a megfelelő racém vagy' nem-racém elegyekből vagy a természeteskonfigurációnak meg nem felelő enantiomerekből kiindulva) szintén a találmány körébe tartozik. A természetben előforduló prosztaglandin konfigurációjának megfelelő konfigurációt a találmány szerinti vegyületek esetében az (la) és (Ib) általános képletek szemléltetik. A nem-természetes konfigurációkat az (la) és (Ib) képletek mutatják. Az (I) általános képletű vegyületek esetében az elegy kifejezést olyan értelemben alkalmazzuk, hogy az kiterjed az (la), (la), (Ib) és (Ib) általános képletek szerinti valamennyi komponens bármilyen arányú elegyére, valamint két vagy három ilyen komponens bármilyen kombinációjú és mennyiségi arányú elegyére is. Hasonlóképpen, a szintézis (8)-(17) általános képletű köztitermékei esetében is az elegy kifejezés a hullámvonalakkal jelölt valamennyi sztereoizomer bármilyen kombinációjára és az ilyen sztereoizomerek bármilyen arányú elegyeire is vonatkozik. Az egyes szubsztituensek előtt álló R jel az illető szubsztituens abszolút sztereokémiái helyzetét mutatja, vö.: a Cahn-Ingold-Prelog szabályokat (Cahn és munkatársai, Angew Chem. Inter. Edit. 5,385 /1966/, errata: 511. old., Cahn és munkatársai, Angew Chem. 78, 413 /1966/, Cahn és Ingold, J. Chem. Soc. /London/, 1951, 612, Cahn és munkatársai, Experientia 12, 81 /1956/, Cahn, J. Chem. Educ. 41,116/1964/). Minthogy az így jelzett szubsztituens meghatározott viszonyban áll az a vagy ß jelekkel jelölt vegyületek egyéb szubsztituenseinek sztereokémiái helyzetével, az egyik szubsztituens abszolút konfigurációjának megadása egyben rögzíti az illető vegyület valamennyi más szubsztituensének az abszolút konfigurációját és így az illető vegyület egészben vett abszolút konfigurációját is. 196.747 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 2
