196747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Izomerek alatt olyan egymástól különböző vegyületek értendők, amelyek molekuláris képlete megegyezik egymással. Sztereoizomerek alatt olyan izomerek értendők, amelyek csak az atomok térbeli elrendezése tekintetében különböznek egymástól. Enantiomerek alatt egy olyan sztereoizomer-pár éitendő, amelynek tagjai egymás (térben egymásra nem helyezhető) tükörképei. Diasztereoizomerek olyan sztereoizomerek, amelyek egymásnak nem tükörképei. Epimerek olyan diasztereoizomerek, amelyek csupán egy aszimmetria-központ konfigurációjában térnél el egymástól. Racém elegy alatt a két enantiomer egyenlő arányú elegye értendő. Nem-racém elegy az egyes enantiomerek nem egyenlő arányú elegye. Ebben a leírásban rövidszénláncú alkilcsoport vagy egyszerűen alkilcsoport alatt 1 —4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilgyökök értendők. Ilyenek például a métil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, tere-butil- és hasonló csoportok. Rövidszénláncú alkoxiesoport alatt olyan -OR általános képletű csoport értendő, amely R helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmaz. A halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomra vonatkozik. A tömeg/térf.% kifejezés a 100 ml oldatban jelenlevő oldott anyag g-ban kifejezett mennyiségét jelenti. Az (I) általános képletű vegyületek szám-jeLolését a természetben előforduló PGE és PGF vegyületek szokásos számozási rendjéhez hasonlóan alkalmazzuk, a számozást a csatolt rajz szerinti (I ) általános képlet szemlélteti. Ebben a leírásban az egyes közbenső termékek képleteiben az egyes szénatomokat olyan számozással jelöljük, amilyen számozású az illető szénatomba megfelelő (I) általános képletű vegyületben lenne. így például a csatolt rajz szerinti A) reakcióvázlatban a (8) képletben azt a szénatomot, amely az R20- étercsoporttal van helyettesítve, C-9 szénatomként jelöljük, minthogy ez felel meg az illető szénatom helyzetének az (1) általános képletű végtermékben. A jelen találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek prosztaglandinszerű biológiai aktivitást mutatnak és ezért emberek és emlős állatok gyógykezelésére olyan esetekben alkalmazhatok, amikor prosztaglandinok alkalmazása indokolt. így a jelen találmány szerinti vegyületek asztmás rohamok kezelésére alkalmasak, minthogy bronchustágító hatásúak és a mediátor-felszabadítás gátlása révén allergiás-ellenes hatást is mutatnak. Emellett e vegyületek előnyösen alkalmazhatók bronchiális görcsök kezelésére és más olyan esetekben, amikor bronchustágító szerek alkalmazása célszerű. A találmány szerinti vegyöleteknek véredénytágító hatásuk is van és ezért alkalmasak a hipertenzió gyógykezelésére vagy enyhítésére emberen és emlős állatokon, ezenkívül ezek a vegyületek a központi idegrendszerre depresszáns hatást is kifejtenek és ezért szedatív (nyugtató) gyógyszerként is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek emellett csökkentik a gyomor-szekréciót, különösen a gyomorsav-kiválasztást is és e hatásuknál fogva eredményesen alkalmazhatók a fekély-megbetegedések terápiájában is. Ezek a vegyületek a gyomorsav-kiválasztás csökkentése terén meglepő módon sokkal hatásosabbak, mint a 9-oxo-l la,15a-dihidroxi-16-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranor-proszta4,5,13(E)-trienoát. A találmány szerinti új vegyületek önmagukban 'vagy más, gyógyászati szempontból velük összeférő gyógyszerekkel kombináltan, különféle gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók orális, parenterális vagy szemgyógyászati alkalmazásra, bronchustágító készítmények esetében pedig inhalációs szerekként is. Az ilyen gyógyszerkészítményekben szilárd vivőanyag, folyékony, a hatóanyagot oldott, diszpergált vagy szuszpendált alakban tartalmazó folyékony vivőanyag alkalmazható, elkészíthetők a készítmények aeroszol-alakban is. A készítmények adott esetben kismennyiségű tartósítószert és/vagy a pH-érték beállítására szolgáló puffert is tartalmazhatnak. A folyékony gyógyszerkészítmények oldat, emulzió, szuszpenzió, szirup vagy elixir alakjában készíthetők. A szilárd gyógyszerkészítmények tabletta, kapszula, pilula. por vagy hasonló alakban állíthatók elő, előnyösen a beadást és pontos adagolást megkönnyítő adagolási egységek alakjában. Az ilyen készítményekben vivőanyagként például gyógyszerészeti minőségű keményítő, tejcukor, nátrium-szacharinát, talkum, nátrium-hidrogén-szulfit és hasonlók alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban előnyösen orális úton alkalmazzuk. A gyógyászati alkalmazás céljaira szolgáló gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagot célszerűen valamely, a vegyület stabilitását biztosító oldószerrel készített oldat alakjában, lágy, rugalmas zselatinkapszulába zártan tartalmazzák. Bár a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek valamivel stabilabbak, mint a 11-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó PGE-származékok, mégis előnyös, ha az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekben azokat az oldószereket alkalmazzuk, amelyeket az említett PGE-típusú vegyületek huzamos idejű stabilitásának biztosítására eddig is alkalmaztak. Az ilyen PGE-típusú hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményekben előnyösen alkalmazott oldószerek példáiként az etanol, triacetin (glicerin-triacetát), propilén-karbonát, diaíkil-polietilén-glikolok és hasonlók említetők. Ezeket és más ugyanilyen hatású oldószereket a 3 749 800., 3 826 823., 3 829 579., 3 852 052., 3 833 725., 4 221 793 és 4 410 545. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Ezekben a szabadalmi leírásokban további olyan oldószereket is ismertetnek, amelyek alkalmasak lágy, rugalmas zselatin kapszulák alakjában elkészített gyógyszerkészítményekben való alkalmazásra. Megjegyezzük azonban, hogy a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítási eljárása nem korlátozódik az említett sazbadalmi leírásokban ismertetett oldószerek alkalmazására, a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben bármely, a hatóanyaggal összeférő és gyógyászati szempontból elfogadható oldószer alkalmazható. A találmány szerinti hatóanyagokat általában körülbelül 0,01 jug és 100 jug közötti adagokban alkalmazzuk (1 kg testtömegre számítva). Az adott esetben alkalmazandó adagolás természetesen változhat a beadás módjától és^a kezelendő személy vagy állat állapotától függően. így bronchustágítás céljaira körülbelül 1-10 jigfkg adagot alkalmazunk aeroszol alakjában, a gyomor-szekréció gátlására körülbelül 3 196.747 5 1C 15 2C 25 3C 35 4C 45 50 55 60
