196746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-helyzetben halogénezett prosztaglandinok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-2-iloxi)-perhidro-ciklopenta[b)-furan-2-olbóI állítjuk elő. 13. példa (9R,11 R,15S,16RS)-9-Klór-l 1,15-dihidroxi-l 6,20- -dimetil-proszta-4,5,13-transz-trien-l 8-insav A 3. példában leírttal analóg módon (9R,11 R,15S- 16RS)-9-klór-l 1 ,15-dihidroxi-l 6,20-dimctil-proszta- 4,5,13-transz-trlen-l 8insav-nietilészterbő| a címben nevezett vegyületet kapjuk olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 3409, 2952, 2880, 1978, 1711, 1023, 976/cm. 14. példa (9R,11R,15R)-11,15-l)ihidroxi-16,l6-dimetiI-9- -fluor-proszta4,5,13-transz-tricnsav 1,25 g (9S,11 R,15R)-16,16-dimetil-9-hidroxi-l 1 ,- 15-blsz-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-proszta4,5,13- -transz-triensav-metilészter 20 ml diklór-metánnal és 0,5 ml piridinncl készült oldatához -70 °C-on 0,3 ml dietil-amino-kén-trifluoridot és 15 perc múlva ismét 0,1 ml dietil-amino-kén-trifluoridot adunk. További 15 perc múlva 50 ml 5%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, 10 percen át 20 °C-on erőteljesen keverjük, azután diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 24 órán át 20 ml 65:35:10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán elegy - gyel keverjük, vákuumban bepároljuk és a nyersterméket kovasavgélen 1.1 arányú hexán-dietiléterrel kromatográfiásan tisztítjuk. 410 mg (9R,11R, 15R)-11,15-dihidroxi-l 6,16-dimetil-9-fluor-proszta4,5,l3- -transz-triensav-metilésztert kapunk olaj alakjában. Az észter elszapnanosítása céljából azt 20 ml metanolban oldjuk, 2 ml vízben oldott 500 mg káliumhidroxidot adunk hozzá és 4 órán át 20 6C-on hagyjuk állni. Ezt követően vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk, citromsavval pH=4-re savanyítjuk meg, és diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A címben nevezett vegyület 370 mg-ját kapjuk olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 3420, 2948, 2878, 1976, 1710, 1022, 978/cm. 15. példa (9R,11 R,15R)-11,15-Dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszta4,5,13-transz-triensav A 14. példában leírttal analóg módon 1,15 g(9S,-11 R,1 5R)-9-hidroxi-16-fenoxi-l 1,15-bisz-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-1 7,18,19,20-tetranor-proszta4,5,l 3- -transz-triensav-metilészterből a címben nevezett vegyület 335 mg-ját kapjuk olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 3420, 2955, 2889, 1978, 1708, 1601,1588, 1023,976/cm. 16. példa (9R,11 R,15S,16RS)-11,15-Dihidroxi-16,20-dimetiI-9-fIuor-proszta4,5,13-transz-trien-l 8-insav A 14. példában leírttal analóg módon 810 mg (9S,- 11 R,15S,16RS)-16,20-dimetil-9-hidroxi-[ 1,15-bisz(telrahidro-piran-2-iloxi)-proszta4,5,13-transz-trien-18-insav-metiIészterből a címben nevezett vegyület 235 mg-ját kapjuk meg olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 3418, 2949, 2822,1976, 1710, 1023,978/cm. 17. példa (9R,11R, 15 R) -11,15-I)ihidroxi-9-0uor-l6-fenoxÍ-17,18,19,20-tetranor-proszta4,5,13-transz-trien-sav-fenacilészter 210 mg (9R,11R,15R)-11,15-dihidroxi-9-fluor-16- -lcnoxi-1 7,18,1 9,20-tetranor-proszta4,5,13-transz-triensavat 10 ml acetonban oldunk, hozzáadunk 139 mg w-bróm-acetofenoiit és 1,5 ml trietil-amint és éjszakán át 20 °C-on keverjük az eleeyet. Éterrel hígítjuk, egymásután vízzel és konyhasóoldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, diklórmetán/10% aceton eleggyel, kromatográfiával tisztítjuk, és a címben nevezett vegyület 195 mg-ját kapjuk olaj alakjában. Inravörös spektrum: 3600, 3010, 2948, 1978, 1708 (széles), 1600, 1588, 1139,1022,974/em. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a 9-helyzetben halogénezett, (I) általános képletű prosztaglandinok előállítására, a képletben Hal jelentése a- vagy (J-helyzetű klór- vagy fluoratom, Rí jelentése -COOR2 általános képletű csoport, ahol Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenacilcsoport, A jelentése transz-CH=CH-csoport, W jelentése hidroxi-metilén-csoport, D jelentése -CH-CHj- általános képletű csoport, ahol / \ Re «7 R6 1 4 szénatomos alkilcsoport, 3—5 szénatomos alkiléncsoport vagy fenoxiesoport, és R7 hidrogénatom, vagy jelenthet 1—4 szénatomos alkilcsoportot is, ha R# jelentése is 1-4 szénatomos alkilcsoport, E jelentése -C=C- csoport vagy -CH2-CH2-csoport, R4 jelentése hidroxilcsoport, R5 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy D jelentése metiléncsoport és E jelentése oxigénatom és Rs jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) a 9-helyzetben klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol a hidroxilcsoport a- vagy (3-heIyzetű lehet, A, D, E és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, Rí jelentése olyan -COOR2 általános képletű csoport, ahol R2 1—4 szénatomos alkilcsoport, és a 11-, valamint 15-helyzetű hidroxilcsoport, előnyösen tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, a-etoxi-etil-, trimetil-szilil-, dLimetil-tere-butil-szilil-, tribenzil-szilil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy benzoilcsoporttal védett - hexaklór-etánnal és trifenil-foszfinnal reagáltatunk, vagy b) a 9-helyzetben fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol a hidroxilcsoport a- vagy (3-helyzetű lehet, A, D, E és Rs jelentése a tárgyi kör szerinti, R, jelentése olyan -COOR2 általános képletű csoport, ahol R2 1-4 szénatomos alkil-cso-96.74() 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
