196746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-helyzetben halogénezett prosztaglandinok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 juk és vákuumban bepároljuk. Tisztítás céljából kovasavgélen hexán/10 40% etilacelát oldallal kromatografáljuk, és a címben nevezett vegyiilet 580 mg-ját nyerjük olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 3410, 2958, 1958, 1732, 1135, 1020, 976/cm. A kiindulási anyagként használt 9a-alkoholt a következő módon nyerjük: la) (6RS,9S,11R, 1 5R)-6,9-díhidroxi-16,l6-dimetil-11,15-bisz(tetrahidro-piran-2-iloxi)-proszt4-in-13-transz-ensav-metilészter 7,29 g diizopropil-amint 100 ml éterben 12,90 g hexametil-foszforsav-triamiddal oldunk, az elegyet -20 °C-ra hütjük és argongáz alatt 48 ml 1,5 mólos éteres metil-líthim oldatot adunk hozzá. Ezután a rcakcióelegyet -70 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 70 ml éterben oldott 4-pentinsavat. További 2 órán át 20 °C-on keverjük, majd 2,80 g (2RS,3aR,4R,5R,6aS)4-[(E)■{3R)4,4-dimetil-3-(tetrahidro-plran-2-iloxi)-l-oktenill-5-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-perhidro-ciklopenta-[,y]furan-2-ol 60 ml éterrel készült oldatát adjuk hozzá. 48 órán át 20 °C-on keverjük, vízzel hígítjuk és citromsawal pH=4-re savanyítjuk. Diklór-metánnal többször extraháljuk, konyhasóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 percig fölös mennyiségű éteres diazometánnal kezeljük, és az oldatot szárazra pároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen 1:! arányú hexán/etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A címben nevezett vegyület 2,15 g-ját nyerjük, olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 2955, 2130 1735 1153 1020, 980/cm. lb) (6RS,9S,1 lR,15R)-6,9-diacetoxi-l6,l6-dlmetil-11,15-bisz(tetrahidro-piran-2-iloxi)-proszt4-in-13-transz-ensav-metilészter 2,10 g (6RS,9S,11 R,1 5R)-6,9-dihidroxi-l6,16-dimetil-11,15-bisz(tetrahidro-piran-2-iloxi)-proszt4-in-13-transz-ensav-metilészter 15 ml piridinitel készült oldatához 4 ml ecetsavanhidridet adunk és a reakcióelegyet 16 órán át 20 °C-on állni hagyjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Tisztítás céljából 7:3 arányú hexán/etilacetátta! kovasavgélen szűrjük és a címben nevezett vegyület 2,19 g-ját kapjuk olaj alakjában. Infravörös spektrum: 2958, 2125, 1738, 1252, 1023, 976/cm. le) (9S,11 R,I 5R)-9-acetoxi-16,I6-dimetil-l 1,15- -bisz-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-proszta4,5,13- -transz-triensav-metilészter 3,02 g réz(I)-jodid 50 ml éterrel készített, -10 °C- ra hűtött oldatához keverés közben 23,2 ml 1,5 mólos éteres metíl-lítium oldatot csepegtetünk. Ezután -75 °C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetünk 2,10 g (6RS,- 9S,11 R,l 5R)-6,9-diacetoxi-16,16-dimetil-l 1,15-bisz-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-proszt-4-in-l 3-transz-ensav-metilészter 50 ml éteres oldatát 15 percen belül. 5 órán át -57 °C'-on keveijük, ammónium-klorid oldattal hígítjuk, 1 órán át 20 c-on keveijiik és éterrel extraháljuk. Az extraktumot konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen hexán/20-70% etilacetát eleggyel kromatografáljuk és a címben nevezett vegyület 1,10 g-ját kapjuk olaj alakjában. Infravörös spektrum: 2951, 1977, 1738,1248, 1021, 978/cm, Id) (9S,1 IR,15R)-16,16-dimetil-9-hidroxi-ll,l5- -bisz-(tetrahidro-piran-2-iIoxi)-proszta4,5,13- -transz-triensav-metilészter 1,05 g (9S,1 lR,15R)-9-aeetoxl-16,16-dimetil-l 1,- 15-bisz(tetrahidro-piran-2-iIoxi)-proszta4,5,l3-transz-triensav-metílészter 20 ml metanollal készült oldatához 300 mg vízmentes káliumkarbonátot adunk és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. 30 °C-on vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és mégegyszer diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasó-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 920 mg címben jelzett vegyületet kapunk olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 2945, 1980,1736,1021, 976/cm. 2. példa (9S,11 R, 15 R)-9-KIór-1 l,15-dihidroxi-16,16-dimeetil-proszta-4,5,13-transz-triensav-metilészter Az 1. példában leírttal analóg módon 500 mg (9R,- 11 R,15R)-16,16-dimeti!-9-hidroxi-l 1,15-bisz(tetrahidro-piran-2-i!oxi)-proszta4,5,13-transz-triensav-metilészterből 145 mg címben nevezett vegyületet kapunk olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 3405, 2956,1977, 1735, 1135, 1021,976/cm. A kiindulási anyagként használt 90-alkoholt a következő módon állítjuk elő: a) (9R,I IR,15R)-16,16-dimetil-9-hidroxi-ll,l5- -bisz(tetrahidro-piran-2-iloxi)4,5,l3-transz-triensav-metilészter 1,69 g (9S,llR,l5R)-I6,16-dimetil-9-hidroxi-llt-15- bisz-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-proszta4,5,13-t -transz-triensav-metilészter 25 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 1,15 g p-toluol-szulfonsavkloridot adunk. 1 óra múlva eltávolítjuk a jégfürdőt és 48 órán át 20 °C-on állni hagyjuk. Ezután ismét 0 °C-ra hfltjük, 0,1 ml vizet adunk hozzá és 1 órán át keverjük. Feldolgozás céljából jéghideg éterrel hígítjuk, egymásután 10%-os jéghideg kénsawal, nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és konyhasó oldattal rázzuk ki, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,30 g olajos 9-tozilátot kapunk, melyet 80 ml dimctil-szulfoxidban oldunk, 6 g kálium-nitrátot adunk hozzá és 3 órán át 80 °C-on melegítjük. Ezután vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk, az extraktumot konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 20—50% hexán/etil-acetát oldószereleggyel végzett kromatografálással tisztítjuk, és a címben nevezett vegyület 1,01 g-ját kapjuk olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 3410, 1973,1735, 1181, 1025 972/cm. 3, példa (9R, 11R, 15 R)-9-Klór-11,15-dihidroxi-16,16-dime-til-proszta4,5-13 -transz-triensav 100 mg (9R,1 lR,15R)-9-KJór-l 1,15-dihidroxi-16,-16- dimetil-proszta4,5,13-transz-triensav-metilészter 10 ml metanollal készült oldatához 1 ml vízben oldott 150 mg kálium-hidroxidot adunk és 5 órán át 96.-46 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 4
