196743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, antiarritniiás hatású, szulfonamid-típusú vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a szívizomzatban és az impulzusvezető szövetekben az akciós potenciál időtartamát megnövelik, miáltal növelik a túl korai (prematurális) ingerekkel szembeni ellenállóképességet. így tehát ezek a vegyületek a Vaughan Williams által ismerteteti osztályozás (Anti-Arrhytmic Action, E. M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980) szerint úgynevezett III. osztálybeli antiarritniiás hatóanyagok. Hatékonyak mind in vitro, mind in vivo a szívpitvarban, a szívkamrában és az impulzusvezető szövetekben, így felhasználhatók a legkülönbözőbb típusú ventrikuláris és szupraventrikuláris arritmiák megelőzésére és kezelésére beleértve a pitvari és a kamrai fibrillációt is, Tekintettel arra, hogy nem változtatják az impulzusvezetés sebességét, a jelenleg hasonló célra ismert hatóanyagoknál (többnyire I. osztályba tartoznak) kevésbé hajlamosak arritmiát kiváltani vagy súlyosbítani, és kevesebb neurológiai mellékhatást okoznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül néhány bizonyos mértékű pozitív inotróp aktivitást is mutat, és így különösen előnyösen használható olyan betegeknél, akiknél a szív kcringetési funkciója nem tökéletes. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát az (I) általános képletű szulfonamid-származékok és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik. Az (I) általános képletben R és R1 jelentése egymástól függetlenül 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy kémiai kötés, Y jelentése adott esetben metilcsoporttal helyettesített etiléncsoport, „alk” jelentése adott esetben metilcsoporttal helyettesített etilén-, trimetilén- vagy tetrametilcsoport, R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluor-metil- vagy 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R3 jelentése -NHS02 (14 szénatomos) alkil- vagy -C0NR4Rs általános képletű csoport, és az utóbbiban R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, Az (I) általános képletű vegyületeket is magába foglalja az (A) általános képlet, amely alá esnek az (I) általános képletű vegyületek előállításához hasznosítható köztitermékek is. Az (A) általános képletben Ra jelentése nitro-, amino- vagy -NHSO2R1 csoport, és az utóbbiban R1 jelentése 14 szénatomot tar, talmazó alkilcsoport, Rd jelentése /ritro-, amino- vagy R3 csoport, és az utóbbi jelentése a korábban megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha Ra és R° közül az egyik nitrocsoport, akkor a másik jelentése aminocsoporttól eltérő, míg X, Y, „alk” R és R2 jelentése a korábban megadott. A „halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értjük, míg a három vagy négy szénatomot tartalmazó alkilcsoportok lánca egyenes vagy elágazó lehet. R jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport, Rl jelentése előnyösen metilcsoport. Az „alk” helyettesítőre példaképpen a (CH2)n — (ahol n értéke 2, 3 vagy 4),-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3>, -CH(CH3)CH2- és a -CH2CH2CH(CH3) - csoportokat említhetjük, „alk’ jelentése a leginkább előnyösen -(CH2)2-. Xjelentése előnyösen oxigénatom, Y jelentése előnyösen -(ClUly csoport. R2 jelentése előnyösen hidrogénvágy xloratóm vagy metilcsoport, különösen előnyöse'! hidrogénatom. R3 jelentése előnyösen karbamoil-, metil- karbamoil-, dietil-karbamoi!-, morfolino-karboml- vagy metil-szulfonil-aminocsoport (metil-szulfamidocsoport), a leginkább előnyösen metil-szulfonil-aminocsoport. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében R, R1, R2, R3 és „alk” jelentése az (1) általános képletnél megadott, Y jelentése -(CH^-t- csoport és X jelentése oxigén- vagy kénatom. Az 1(1) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében R, R1, R2, R3 és „alk” jelentése az (I) általános képletnél megadott, X jelentése kémiai kötés és Y jelentése -(CH2)2-csoport. Az előnyös individuális vegyületek az (V) és a (VI) képletű vegyületek, amelyek közül az (V) képletű vegyület a leginkább előnyös. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói közé tartoznak olyan savakkal képzett savaddiciós sóik, amelyek gyógyászatiig elfogadható aniont tartalmazó, nem-mérgező savaddiciós sokat képeznek. Az ilyen sóikra példaképpen megemlíthetjük a hidrokloridokat, hidrobromidokat, hidrojodidokat, szulfátokat, biszulfátokat, foszfátokat, h drogénfoszfátokat, acetátokat, maleátokat, fumarátokat, laktátokat, tartartarátokat, citrátokat, glükonátokat, benzoátokat, metán-szulfonátokat, mezilátokat ét a p-toluol-szulfonátokat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a szívpitvar ellenállóképességére kifejtett hatás tanulmányozása céljából fiziológiás sóoldatot tartalmazó fürdőben tengeri malac jobboldali félpitvarát (hemiatria) helyezzük el, és az egyik végét erőátalakító berendezéshez kapcsoljuk. A szöveteket 1 Hz-nél ingereljük elektromos erőteret létrehozó elektródot (field electrode)használva. Az úgynevezett effektiv ellenállóképességi időszakot (ERP) úgy határozzuk meg, hogy minden nyolcadik alapinger (S.) után időelőtti ingert (S2) vezetünk át a szövete Kbe. Az S, és S2 közötti intervallumot fokozatosan növeljük, núg S2 reprodukálhatóan megnyúlt választ vált ki. Ezt nevezzük ERP-nek. Ezután meghatározzuk a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját, amely az ERP 25%-kal való növeléséhez (ED23) szükséges. ERP-t mérünk továbbá tengerimalac jobboldali papilláris izmain is, amelyeket fiziológiás sóoldatban inkubálunk. Bipoláris elektródokat használva az izmokat egyik végükön ingereljük, és a felerősödött elektromos aktivitást (elektrogramm) unipoláris felületi elektróddal az ellenkező végükön elvezetjük. Az ERP-t az előbb ismertetett módon, extraingeres módszerrel határozzuk meg. A vezetési időt digitális tárolásé oszcilloszkópot hasznává úgy határozzuk meg, hogy mérjük a mestersé-196 743 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
