196743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 196 743 gesen előidézett inger és az elektrogramm csúcsa közötti intervallumot, azaz azt az időt, amelyre az impulzusnak szüksége van ahhoz, hogy az izom hoszszában végighaladjon. Elaltatott vagy öntudaton lévő kutyáknál is mérjük a pitvari és kamrai ERP-értékeket a fentiekben ismertetett extraingeres módszerrel, miközben a pitvart vagy a jobboldali szívkamrát állandó ütemben ingereljük. Az antiarritiniás hatású (1) általános képletű "vegyületeket ugyan beadhatjuk önmagukban, de rendszerint olyan hordozó- és/vagy segédanyagokkal alkotott gyógyászati készítmények formájában használjuk, amelyeket a beadás tervezett módjától és a szokásos gyógyszergyártási gyakorlattól függően választunk meg. Ezeket a gyógyászati készítményeket beadhatjuk mind arritmiában szenvedő betegeknek, mid proilaktikusan olyanoknak, akiknél valószínű az anitmia jelentkezése. így például beadhatók orálisan gyógyszerkészítmény-kötőanyagként keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták formájában, vagy kapszulákban önmagukban vagy gyógyszerkészítmény-kötőanyagokkal kombinációban, vagy pedig sítő- vagy színezőszereket tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók formájában. Injektálhatok továbbá parenterálisan, így például intravénásait, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadás céljából a legcélszerűbben steril vizes oldat formájában használhatók, mely oldat tartalmazhat más oldott anyagot, például az oldatot izotóniássá tevő mennyiségben sókat vagy glükózt. Embereknél olyan szívpanaszok, mint például a ventrikuláris és szupraventrikulárís arritmia (beleértve a pitvari és kamrai fibrillációt) gyógyító vagy megelőző kezelése céljából várhatóan az (!) általános képletű vegyületek orális dózisa egy átlagos testsúlyú felnőtt esetében (70 kg) napi 1 -75 mg, legfeljebb négyszeri beadással. Az intravénás beadásnál a dózis várhatóan 0,5 10 mg egyszeri beadással. Súlyos mértékű szívarritmiát előnyös intravénásán kezelni, hogy a normál ritmusra gyors legyen a visszatérés. Tipikus felnőtt paciens számára készült tabletták vagy kapszulák egyenként 1—25 mg hatóanyagot tartalmaznak, alkalmas hordozóanyaggal együtt. Miként ez az orvos számára jól ismert, a kezelt személy súlyától és állapotától függően a megadott értékektől való eltérések elképzelhetők. A találmány tehát eljárást ad gyógyászati készítmények előállítására is, amely eljárás abban áll, hogy valamely (1) általános képletű antiarritmiás hatású vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható sóját a gyógyszergyártásban használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az (F) általános képletű vegyületeket a következőkben ismertetett eljárások valamelyikével állíthatjuk elő. „b” eljárás (1) Ezt a módszert az A reakcióvázlatban bemutatott módon hajthatjuk végre. Az A reakcióvázlatban R, R’, R2, R3, alk, X és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott. Az A rcakcióvázlat szerinti reagáltatásnál valamely (II) általános képletű vegyületet (Ra helyén aminocsoportot tartalmazó (A) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 vegyületet) acilezünk. A reagáltatást jellegzetesen egy alkalmas szerves oldószerben szobahőmérsékleten hajtjuk végre, adott esetben egy bázis (savmegkötőanyag), például piridin, trietil-amin, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében. A savmegkötőanyag jelenléte különösen akkor hasznos, ha acilezőszerként egy alkán-szulfonil-kloridot vagy .bromidot használunk. Előnyösnek bizonyul az (R^Ck)?^ általános képletű szulfonsavanhidridet metilénudoridban, míg az RISO2CI általános képletű szulfonil-kloridot piridinben hasznosítani. Az (1) általános képletű terméket hagyományos módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk. (2) Ha R3 jelentése -NHSCk (14 szénatomos) alkilcsoport, akkor eljárhatunk R* és R" helyén aminocsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegyületből, azaz valamely (111) általános képletű vegyidéiből kiindulva a B reakcióvázlatban bemutatott módon, az acilezést valamely (14 szénatomos alkil-SO szén rel adott esetben savmegkötőanyag jelenlétébe)! végezve. A B reakcióvázlatban R, R2, X, Y és ,,alk ’ jelentése az. (I) általános képletnél megadott. A reagáltatást az. (I) módszerhez hasonló módon hajtjuk végre, bár a szulfonilezőszerből értelemszerűen legalább ,2 inólekvivalesnyi mennyiséget kell használnunk. így a termékként képződő (IA) általános képletű vegyületben mindkét alkil-szulionamidocsoport azonos lesz. (3) Ha R3 jelentése -NHS0,(I^4 szénatomos)alkil-csoport, akkor kiindulhatunk^R" helyén aminocsoportot tartalmazó (A) általános képletű vegynletből, azaz valamely (IV) általános képletű vegyületbői a C reakcióvázlatban bemutatott módon, a B reakcióvázlat kapcsán említett acilezőszerek valamelyikét használva, adott esetben savmegkötőanyag jelenlétében. A C reakcióvázlatban, R, R1, R2, X, Y és „alk’’ jelentése az (I) általnos képletnél megadott. Ezt a reagáltatást is az. (1) módszernél ismertetett módon hajthatjuk végre. Ezzel a módszerrel olyan (l) általános képletű vegyületek, azaz (IB) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyeknél a kétféle alkán-szulfonamido-szubsztituens eltérő egymástól. Az (1) (3) módszereknél használt kiindulási vegyületek új vegyületek. Miként említettük, a korábban ismertetett (A) általános képlettel jelleme^ hetők, azzal a járulékos megkötéssel, hogy Ra és R° közül legalább az egyik nitrocsoportot vagy aminocsoportot jelent. A fenti módszereknél használt kiindulási vegyületeket ismert módszerekkel, például a D-G reakcióvázlatokban bemutatott módszerekkel állíthatjuk elő. A G reakcióvázlat szerinti rcagáltatásban tehát a (HA) általános képletű vegyületek képződnek, amelyeknél X csak oxigén- vagy kénatomot jelenthet. E módszer egy módosított változata értelmében R3 helyén nitrocsoportot tartalmazó tiofenilt vagy fenolt használunk. A hidrogénezési lépés során ez a nitrocsoport aminocsoporttá fog redukálódni (miként az F reakcióvázlatnál). E módszer egy további módosított változatát mutatjuk be a H reakcióvázlatbái. Ezzel a módosított változattal olyan (IIA) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyeknél „alk” jelentése 2)2^, (14 szénatomosjalkil-SCkCI vagy (14 iatt)inos)alkil-S02Br általános képletű acilezőszer-3
