196740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13-aza- 14-oxo-TXA(kis index 2-es alúl)-analógok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 vizes konyhasó-oldattal mossuk. A szerves oldatot izzított magnézium-szulfáttal vízibentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Kitermelés: 12,7 g cím szerinti vegyidet Rf: 0.31 (VRK, ciklohexán-etilacetát 2:1) 7. hivatkozási példa (1S,2S,3S,5R)-10—(tetrahidro-2-piranil-oxi-metil)-pinán-3-iI-azid ((/XVI általános képletű vegyidet, R4 = 11, R6 = tetrahidro-2-piranil) 12,7 g a 6. hivatkozási példa szerint előállított vegyületet 40 ml hexametil-foszforamidban oldunk és nitrogén atmoszférában 2,9 g nátrium-azidot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 2 órán át 50°C- on keverjük, dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Kitermelés: 4,03 g cím szerinti vegyidet Rf: 0,24 (VRK, ciklohexán-p tilnrpfá f 70 ■ ! ^ NMR: ő 4,4 (1H, m), 1,2 (3H, s), 0,93 (3H, s). 8. hivatkozási példa N-(/1 S-2S,3S,5R)-10-(Tetrahidro-2-piranil-oxi-metil)-pinán-3-il)-amin (/XVII/ képletű vegyület, R4 = H, R6 = tctrahidro-2-piranil) 4.03 g a 7. hivatkozási példa szerint előállított azidot 150 ml dietil-éterben oldunk és nitrogén atmoszférában 524 mg litium-alumínium-hidridet adunk hozzá részletekben. A keveréket 1 órán át keverjük, majd vizet és 150 ml 3n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot izzított magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Kitermelés: 3,73 g cím szerinti vegyület Rf: 0,21 (VRK, dietil-éter). 9. hivatkozási példa N-(/lS,2S,3S/5R/-10-/Tetrahidro-2-piranil-oxi-metil/-pinán-3-il)-trifluor-acetamid (/XVIII/ képletű vegyület) 534 mg. a 8. hivatkozási példa szerint előállított amint 20 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz nitrogén atmoszférában, 1,5 ml piridint és 0^3 ml trifluor-ecetsav-anhidridet adunk lassanként, 0UC hőmérsékleten. Az elegyet még 15 percig keverjük, dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (adszorbens: szilikagél, ciklohexán-ctil-acetát 9:1). Kitermelés: 726 mg cím szerinti vegyület Rf: 0,36 (VRK, ciklohexán-etil-acetát 9 : 1) NMR: 5 4,55-4,4 (1H, m), 4,4- 4,05 (1H, m), 1.24 (311, s), 1,02 (3H,s). 10. hivatkozási példa N-(/1 S,2S,3S,5R/-10-/Hidroxi-metil/-pinán-3-il)-trifluor-acetamid (/XIX/ képletű vegyület) 726 mg, a 9. hivatkozási példa szerint előállított acetamid, 20 ml metanol és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav clegyét nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhcz 0,2 ml trietil-amint adunk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilikagél, ciklohexán-etil-acetát 4:1). Kitermelés: 395 mg cím szerinti vegyület Rf: 0,36 (VRK, ciklohexán-etil-acetát 1:1) NMR: 5 4.55-4,1 (1H, m), 3,62 (2H, t), 1,25 (3H, s), 1,05 (3H, s). 11. hivatkozási példa N-(/lS,2S,3S,5R/-10-/Formil-mctil/-pinán-3-il)-trifluor-acetamid (/XX/ képletű vegyület) 365 mg, a 10. hivatkozási példa szerint előállított alkohol, 20 ml dimetil-szulfoxid és 1,8 ml trietil-amin elegyéhez nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 20 ml dimetil-szulfoxidban oldott 10,4 g vízmentes kénsav-piridin-komplexet adagolunk lassan cscpegtetéssel. 15 perces keverés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük. A keveréket 1 : 1 arányú etil-acetát; dietil-éter eleggyel extraháljuk. A kivonatot telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilikagél, ciklohcxán: etil-acetát 4 : 1) Kitermelés: 355 mg cím szerinti vegyület Rf: 0,44 (VRK; ciklohexán: etil-acetát 2:1) NMR: 6 9,73 (1H, s), 4,5 4,1 (IH, m), 1,25 (3H, s), I 05 (311, s). 12. Hivatkozási példa (5Z>6-(/lS,2S,3S,5R/-3-/Trifluor-acetil-amino/-pinán-10-il)-hex-5-énsav (Villal) képletű vegyidet, ahol B' = cisz-CIK’H-ÍCH-,) - és m = 3). 1 52 g 63%-os nátrium-hidridből 20 ml dimctil-szulfoxiddal szuszpenziót készítünk, amelyet nitrogén atmoszférában 1 órán át 70°C-on keverünk. A keverés után kapott oldatot 10 ml dimetil-szulfoxidban oldott 2.22 g 4-karboxi-butiI-trifenil-foszfónium-bromídhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd hozzácsepegtetünk 5 ml dimetilszulfoxidban oldott, all. hivatkozási példa szerint előállított 355 mg aldehidet. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük és oxálsawal megsavanyítjuk. Az, elegyet 1 : 1 etil-acetát : dietil-éter eleggyel extraháljuk. A kivonatot izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Kitermelés: 450 mg cím szerinti vegyület Rf: 0,42 (VRK, ciklohexán : etil-acetát 1 : 2) 13. hivatkozási példa (5Z-)-6-(/lS,2S,3S,5R)-3-/Trifluor-acetil-aniino/-pinán-10-il)-hex-5-énsav metilészter (VII) képletű vegyület, ahol A = cisz-CH=CH=CH-(CH2)rrl ^'a = metil) 450 mg, a 12. hivatkozási példa szerint előállított karbonsavat metanolban oldunk, és diazometán-éterátot adunk hozzá, míg az oldat világossárga lesz. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilikagél, ciklohexán: etil-acetát 4:1). Kitermelés: 411 mg cím szerinti vegyület Rf: 0,49 (VRK, ciklohexán : etil-acetát 2:1) NMR: 5 5.45-5,3 (2H, m), 4,5 4,1 (1H, m), 3,67 (3H,s), 1,24 (3H,s), 1,07 (3H, s). IR 3300. 3080, 1740, 1720-1690 cm'1. 196 740 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
