196740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13-aza- 14-oxo-TXA(kis index 2-es alúl)-analógok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 14. hivatkozási példa (5Z>(/IS,2S,3S,5R/-3-Amino-pinán-10-il)-hex-5-énsav-metilészter (/IV/ általános képletű vegyidet, ahol A és R'a jelentése az előző példánál megadott) 373 mg, a 13. hivatkozási példa szerint előállított amidot 2 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet állni hagyju , 10%-os vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk. Ezután fölöslegben vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez és leszűrjük. A szürletet bepároljuk. a maradékot kevés metanolban oldjuk és az oldathoz mindaddig diazometán-éterákot adunk, míg a színe világossárga nem lesz. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Kitermelés: 180 mg cím szerinti vegyület NRM. ő 5.6-5,2 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,3-3,0 (1H, m), 1.2 (3H, s). 0,99 (3H,s). IR: 1740 cm'1. 15. hivatkozási példa N-(/lS,2S,3S,5R/-10-/2-Piranil-oxi-metiI/-pinán-3-il)-hexánamid (/XXX/ általános képletű vegyület, ahol R4, = H, R® = tetrahídro-2-píraniI, R2 = kötés és R3 - pentilcsoport). 20 g, a 8. hivatkozási példa szerint előállított (lS,2S,3S,5R>10-(tetrahidro-2-piranil-oxi-meti)-pínán-3-il-amin, 25 ml trietil-amin és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez argon atmoszférában, 30 vízmentes tetrahidrofuránban oldott 13 ml hexánsavkloridot csepegtetünk és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot dietil-éterrel hígítjuk, ezután vízzel, telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Kitermelés: 28 g cím szerinti vegyület (sárga olaj) Rf: 0,27 (VRK, ciklohexán- acetát 2:1) NMR 5 5,6-5,2 (1H, m), 4,6-4,4 (IH, m), 1,2 • (3H, s), 1 ,Ö (3H, s). MS. m/e 365 (M*), 281.264 16. hivatkozási példa N-(/lS,2S,3S,5R/-10-/Hidroxi-mctil/-pinán-3-il)-hexánamid (/XXX1/ általános képletű vegyület, ahol R4, R2 es R3 az előző példában megadott) 28 g, a 15. hivatkozási példa szerint előállított vegyület, 580 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát és 140 mg metanol elegyét másfél órán át 40 C-on keverjük, majd 1 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet vízzel, majd telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot pentán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés: 10.1 g cím szerinti vegyület (világossárga. kristályos). Rf:0 10 (VRK, ciklohexán :etil-acetát 1 : 1) NMR: 5 5,7-5.3 (1H, m), 4,4-4,1 (1H, m), 3,65 (2H,t), 1,2 (3H, s), 1,0 (3H, s). MS m/e 281(M+), 263,212. 17. hivatkozási példa N-(/lS,2S,3S,5R/-10-/Formi]-pinán/-3-il)-hexánamjd (/XXXII/ általános képletű vegyület, ahol R4, R2 és R3 a 15. hivatkozási példában megadott) 3,7 ml oxálsav-kloridot 85 ml metilén-kloridban oldunk 6 ml dimetil-szulfoxidot 5 ml metilén-kloriddal elegyítünk A két oldat összeöntésével egy oxidálósz^t kapunk, amelyhez argon atmoszférában —78 C-on hozzácsepegtetjük a 16. hivatkozási példa szerint előállított vegyület (10,1 g) 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az oldatot 20 percig keverjük, és a reakció lejátszódása után 17,5 ml trietjl-amint csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd 0 C-on állni hagyjuk. Ezután jeges vizet adunk hozzá és 20 percig keverjük. Olajos fázis válik le, ezt vízzel, majd telített vizes konyhasó-oldattal mossuk és végül izzított nátrium-szulfát tál vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Kitermelés: 10 g cím szerinti vegyület (színtelen olaj) Rf: 0 34 (VRK, ciklohexán : etil-acetát 1:1) NMR: 5 9,7 (III, s), 5,6-5,3 (1H, m), 4,5-4,1 (1H. m), 1,2 (3H, s), 1,0 (8H, s). MS. m/e 279 (M ), 261,210. 18. hivatkozási példa 2-Hidroxi-2-ciklopentil-e cetsav 60 ml diizopropil-amint 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és butil-litiumra 1,45 M n-hexánt (297 ml) adunk hozzá. Az így kapott litium-diizopropil-amíd-oldathoz argon atmoszférában 100 ml vízmentes toluolban oldott 25 g ciklopentil-ecetsavat csepegtetünk, Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 45°C-on keverjük. Ezután foszforpentoxidon át száraz levegőt fuvatunk be és az oldatot további 16 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után a felülúszót dekantáljuk és vízzel hígítjuk. A hígított oldatot díetil-étcrrel mossuk, 6 n vizes sósav-oldattal a pH-értékct 2-re állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot átkristályosítással tisztítjuk. Kitermelés: 17,1 g cím szerinti vegyület (halványsárga kristály) NMR (CDCU, CD,OD). 5 4.1 (1H, d), 2,5-2,0(lH, m). 2.0-2,1 (8Fi, m). 19. hivatkozási példa N-(/lS/2S/3S/5R/-10-/Tetrahidro-2-piranil-oxo-metil/-pinán-3-il)-a-pivaloiloxi-cikIopentán-acetamid (/XXX/ általános képletű vegyület, ahol R4 = H, R6 = tetrahidro-2-piranil, R2* = védett hidroxilcsoporttal szubsztituált metilén és R3 = ciklopentil) A 18. hivatkozási példa szerint előállított vegyület (22.7 g) 90 ml trietil-amin és 600 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez argon atmoszférában, 0°C- on 39 ml pivaloil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk, majd azt azeotrópdesztillációval eltávolítjuk. A maradék olajat 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és argon atmoszférában 30 g. a 8. hivatkozási példa szerint előállított (lS,2S,3S,5R)-10(tetrahidro-2-piraniloxi-metil)-pinán-3-il-amin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát körülbelül 1 óra alatt hozzáadjuk. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel hígítjuk, és az oldatot először vízzel, azután híg vizes sósav-oldattal, ismét vízzel, 1 n vizes nátrium-hidroxid-96 740 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
