196740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13-aza- 14-oxo-TXA(kis index 2-es alúl)-analógok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A leírásban és az igénypontokban a találmány szerinti vegyületeket az (I) képletű TXA2 analógjaiként vagy a (XLI) 1 la-karbatronrbánsav származékaiként nevezzük meg. Azok a vegyületek, amelyek egy. illetve két kettős kötést tartalmaznak, 1 la-karbatrotnbénsav-, illetve 1 la-karbatromba-diénsav-származékok. (Prostaglandins, 16(6)., 857. /1978/). Az izomereket az általánosan elfogadott szabályoknak megfelelően szaggatott vonallal jelöljük. ha a kérdéses csoport a vegyület síkja mögött van (a-konfiguráció), vastagított vonallal jelöljük, ha az a vegyület síkja előtt van (ö-konfigu ráció) és hullámos vonallal jelöljük az a- és />konfigurációjú izomerek keverékét. A találmányt közelebbről a következő hivatkozási példákkal és példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. A példákban, illetve a hivatkozási példákban a következő rövidítéseket használjuk: fp. (forráspont) op. (olvadáspont), VRK (vékonyrétegkromatográfia), ÍR (infravörös abszorpciós spektrum), NMR (magmágneses rezonancia spektrum), MS (tömegspektrum). Kromatográfiás elválasztásnál zárójelben adjuk meg a kifejlesztő, illetve eluáló oldószert, illetve keverékoldószcr esetén megadjuk ezek térfogatarányát. Egyéb jelölés hiányában az IR mindig folyadékfilmes módszert jelöl, illetve az NMR-nél ha nincs jelzés, akkor a felvétel deutero-kloroformban (CDCI3) történt. 1. hivatkozási példa (1R,5R)-10 'Midroxi-mctil)-2-pinén (X) képletű vegyiiket, 3 = H) 32 ml /3-pii n és 4 g paraformaldehid keverékét 18 órán át I 0°C-on hevítjük, zárt csőben. Ezt követően a tennéket kidesztilláljuk a reakcióelegyből. Kitermelés 15,5 g cím szerinti vegyület. Rp:133°C/5 .103 Pa NMR: 5 5,6-5,1 (2H, m), 3,53 (2H, t), 1,27 (3H, s), 0.85 (3H, s). 2. hivatkozási példa (ÍR, 5R>10-(/Tetrahidro-2-piranil/-oxi-metil/)-2-pinén (/XI/ képleté' vegyület, Rn = H, R6 = tetrahidro-2-piranil) 15,5 g az 1. hivatkozási példa szerint előállított vegyületet 300 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldathoz 9.4 ml 2,3-dihidropiránt csepegtetünk. Az oldathoz katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat adunk, és szobahőmérsékleten keverjük, míg a reakció végbemegy. Ezután az. oldathoz trietil-amint adunk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (szilikagél, ciklohexán-etilacetát 99 : 1 arányú elegye) tisztítjuk. Kitermelés: 20,8 g cím szerinti vegyület. Rf = 0,42 (VRK, ciklohexán-etilacetát 20 :1) 3. hivatkozási példa (lS,2S,3RS,5R)-10-(/Tetrahidro-2-piranil/-/oxi-mctil/)-pinán-3-ol (/XII/ képletű vegyület, R3 = H, Rfi = tetrahidro-2-piraniI) 20,8 g, a 2. hivatkozási példa szerint előállított vegyületet 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz, nitrogén atmoszférában 200 ml 1M tetrahidrofurános diborán-oldatot csepegtetünk lassan, 0ÖC hőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 15 ml vizet, 50 ml 3n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és csepegtetve 33 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxii^-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd 1 órán át 50 C-on keverjük. A reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, majd izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és szűrés után csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel, szilikagél adszorbensen tisztítjuk (ciklohexán-etilacetát 4 : 1 elegye). Kitermelés: 20,2 g cím szerinti vegyület. Rf: 0,31 (VRK, ciklohexán-etilacetát (2:1). NMR: 5 4,4 (1H, m), 1,2 (3H, s), 0,9 (3H, s). 4. hivatkozási példa (1S,2S, 5R)-10-(/Tetrahidro-2-piranil/-/oxi-metil/)-pinán-3-on (/XIII/ képletű vegyület, R = H, R6 = tetrahidro-2-piranil) 20,2 g a 3. hivatkozási példa szerint előállított vegyület, 300 ml dietil-étcr és 100 ml krómsavas keverék (előállítva: 3,8 g króm-trioxid, k2,8 g mangán-szulfát, 4.2 ml tömény kénsav és 95 ml víz felhasználásával) elegyét 3 órán át 0 C-on keverjük. Ezután az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagél adszorbensen tisztítjuk (ciklohexán-etilacetát 10 : 1) elegye). Kitermelés: 11,6 g cím szerinti vegyület Rf: 0,30 (VRK, ciklohexán-etilacetát 5 : 1) NMR: 5 4,4 (1H, m), 1,3 (3H, s), 0,87 (3H, s). 5. hivatkozási példa (lS,2S,3S,5R)-10-(/Tetrahidro-2-piranil-oxi-metil/-pinán-3-ol (/XIII/ képletű vegyület, R4 * = H, R6 = tetrahidro-2-piranil) 11,6 g a 4. hivatkozási példa szerinti vegyületet 200 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0°C-on 16.5 g nátrium-bór-hidridet adagolunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten kevetjük. Ezután ecetsavat adunk az elegyhez, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és vizes mosást követően izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Kitermelés: 9,86 g cím szerinti vegyület Rf: 0,38 (VRK, benzol-etil-acetát (5:1) NMR: 54.4 (1H, m), 1,15 (3H, s), l,0(3H,s). 6. hivatkozási példa (1 S,2S,3S,5R)-5-(Me til-szulfoniI-oxi)-( 10- -(tetrahidro-2-piranil-oxi-metil)-pinán (/XV/ képletű vegyület, R4 = H, R6 = tetrahidro-piranil és T1 = mezil) Az 5. hivatkozási példa szerint előállított 9,86 g vegyülethez metilén-kloridot (100 ml), trietil-amint (7,5 ml) és cseppenként -20°C-on, nitrogén atmoszférában 3 ml metánszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 15 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, majd telített vizes ammónium-klorid-oldattal, végül telített 196 74C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
