196709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatású gyógyászati készítmény előállítására
1 HU 198709 B 2 A találmány l-ciklopropil-7-szubsztituáÍt-6r -fluor-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbotisavak át savaddíciós sóik új előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy az I általános képle tű 1-cikloprop»l-7-szuDsztituált-6-fIuor-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavak, (mely képletben R jelentése piperazinil- vagy 4-metil- vagy 4-etil-piperazinfl-csoport) kiemelkedő antibakterialis aktivitással rendelkeznek (Eur. J. Clin. Microbiol. 1983, 2. 111. J. Clin. Pharmacol. 1985. 25. 82, Drugs Exntl. Clin. Res. 1985. 5,317). Előállításuk l-ciklopropil-6Tluor-7-klór-4- -oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav és ciklusos aminok reakciója során oldószer jelenlétében 135-140 °C-on 2 órás reakcióidőt alkalmazva történik (3,033.157. sz., 3,142.854. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyi 1 vánosságrahozatali irat). Más irodalmi adatok szerint a reakció összhozama 79%, reakcióideje 9,5 óra. Az eljárás hátránya, hogy a reakció nem regioszelektív, az 1- -ciklopropil-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és piperazin reakciója során 13%-ban nemkívánatos melléktermék keletkezik (a hatos helyzetű fluor-atom reagál a piperazinnal). Találmányunk szerint az I általános képletű 1- -ciklopropil-7-szubsztituált-6-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavak (mely képletben R jelentése a fent megadott) egyszerű úton, jó hozammal rövid reakcióidő alkalmazásával regio- Bzelektíven állíthatók elő a II általános képletű borát származékok (mely képletben R1 és R2 jelentése halogénatom, vagy 2—5 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport és a III általános képletű ciklusos aminok vagy sóik (mely képletben R3 jelentése hidrogénatom, vagy metil- vagy etil-csoport) reagál tatása során IcépzŐdŐ IV általános Képletű borát származékok (mely képletben R, R*és R2 jelentése a fent megadott) hidrolízisével. Az eljárás előnyös foganatosítás! módja szerint a IV általános képletű borátszármazékokat (mely képletben R, R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott) izolálás nélkül alakítjuk az I általános képletű kinolin-3-karbonsavakká. A IV általános képletű közbenső származékok új vegyületek. A II általános képletű borát-származékokat, adott esetben inert szerves oldószer és savkötő jelenlétében reagáltatjuk a III általános képletű ciklusos atomokkal. Inert szerves oldószerként előnyösen alkalmazhatunk savamidokat, például dimetilformamidot, dimetilacetamidot, ketonokat, például acetont, metii-etil-ketont, étereket, például dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, észtereket, így etil-acetátot, metil-acetátot. etil-propionátot, izulfoxidokat, így dimetii-szulfoxidot, alkoholokat, például metanolt, etanolt, 1-dekanolt, butanolt. Savmegkötőként szerves és szervetlen bázisokat alkalmazhatunk. Szerves bázisként trialkilaminokat, például trietilamint, tributilamint, ciklusos aminokat, így piridint, 1,5-diazabiciklo[5,4,0]undec-5-ent,T.,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-ént, l,4-diazabicikloÍ2,2.2]oktánt, míg szervetlen bázisként alkáli femek és alkáli földfémek hidroxidjait és karbonátjait alkalmazhatjuk. így alkalmazhatunk savmegkötőként kálium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátriumhidroxidot, kálcium-hidroxidot. Kívánt esetben savmegkötőként alkalmazhatjuk a III általános képletű aminok feleslegét. A II általános képletű bór származékokat és a III általános képletű aminokat, az alkalmazott oldószertói is függően, 0 — 200 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk 0,5 — 10 órás reakcióidő mellett. Az alkalmazott reakcióidő függ a választott reakcióhőmérséklettől. A reakciónőmérséklet emelése rövidebb reakcióidő alkalmazását teszi lehetővé. Kívánt esetben a fentiektől eltérő körülményeket is alkalmazhatunk. A IV általános képletű bórátokat (mely képletben R, R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott) kívánt esetben izolálás után, savas vagy bázikus körülmények között hidrolizálhatjuk az I általános képletű kinolin-3-karbonsav származékokká (mely képletben R jelentése a fent megadott). A IV általános képletű vegyület például hűtés hatására kiválik a reakcióé légyből, melyből így adott esetben szűréssel vagy centrifugálissal kívánt esetben kinyerhető. A bázikus körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazhatók az alkáli fémek hidroxidjai vagy karbonát-sói, továbbá az alkáli földfémek hioroxidjainak vizes oldata. Eljárhatunk különösen előnyös kivitelezési módja esetén a IV általános képletű vegyületek hidrolízisét nátrium-hidroxid. kálium-hiaroxid. nátrium-karbonát, káiium-hiarogén-karbonát, kálium-karbonát, kalcium-hidroxid vizes oldatával melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a hidrolízist 40 szerves bázisok, például trietilamin alkalmazásával is elvégezhetjük. A savas körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazhatjuk ásványi savak vizes oldatát. Eljárásunk különösen előnyös meg- 45 valósítási módia szerint a IV általános képletű borátok hidrolízisét hidrogén-klorid, hidrogénbromid, kénsav és foszforsav vizes oldatával történő melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a IV általános képletű vegyüle- 50 tek vizes közegben végzett hidrolízisét vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Szerves oldószerként alkoholokat, például metanolt, etanolt ketonokat, például acetont. étereket, például dioxánt, savamidokat, például 55 formamidot, dimetil-formamidot, szuloxidokat, például dimetii-szulfoxidot, továbbá például piridint alkalmazhatunk. A képzőpdött I általános képletű kinolin-3- -karbonsavaxat például a vizes oldat pH értéké- 60 nek megfelelő értékre történő beállításával, majd a kivált kristályok például centrifugálással vágy szűréssel történő elválasztással vagy a vizes reakcióelegy liofilizálásával izolálhatjuk. Kívánt esetben az I általános képletű kinolin- 65 -3-karbonsavakat (mely képletben K jelentése a 10 15 20 25 30 35 2
