196709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatású gyógyászati készítmény előállítására
1 HU 198709 B 2 fent megadott) önmagában ismert módon savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Előnyősén képezhetünk savaddíciós sókat, például hidrogén-halogenidekkel, szulfonsavakkal, kénsawal szerves savakkal, így előállíthatunk kloridokat, bromidokat, 4-metilfenil-szulfonátokat, metánszulfonátokat, maleátokat, fumarátokat, benzoátokat. Kívánt esetben önmagában ismert módokon előállíthatjuk az I általános képletű vegyületek vagy gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik^hidrátjait. így hemihidrátjait, trihidrátiait is. A kiindulási II általános képletű kinolin származékok (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) például l-ciklopropií-6-fluor-7- -klór-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav (3,141.854, sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat) és különböző bórszármazékoK, így például az V általános képletű -bór-származékok, így például az V általános képletű bór-származékok (mely képletben R , R~és R4 jelentése halogénatom, vagy 2—5 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport vagy fluorobórsav) vizes vagy szerves közegben végzett reagáltatásával állíthatók elő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák 1. 4,1 g (l-ciklopropil-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát-Qr,(r)-diacetát-bór-vegyületet és 2,8 g piperazint 16,0 ml dimetil-szulfoxidban keverés közben 110 °C-ra melegítünk. Ezután a barnás vörös oldathoz 40 ml 3 %-os nátrium-hidroxid oldatot öntünk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A forró halványsárga oldatot megszűrjük, 1,8 ml 96%-os ecetsavval a pH értékét /-re állítjuk, majd az oldatot lehűtjük. A kivált fehér kristályokat kiszűrjük, vízzel és metanollal mossuk, szárítjuk. A nyers terméket 10 ml vízben átforralva tisztítjuk, ílymódon 2,99 g l-ciklopropil-6- -fluor-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amely 255 °C-on bomlik. Elemanalízis a C17H1RFN3O3 képlet alapján: számított: C = 61,62, H=5,48, N = 12,68%, talált: C:61,58, H:5,50, N = 12,61%. Kiindulási anyag előállítása: 0,93 g bórsav és 1,5 mg cink-klorid keverékéhez 4,6 g ecetsavanhidrioet adunk, és a szuszpenziót keverés közben lassan felmelegítjük. 80 "C-on éles oldatot kapunk. 100 °C-on az oldathoz 3,1 g etil-(l-ciklopropil-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro-4-oxo-kinoI- in-3-karboxilát) 5 ml forró, 96%-os ecetsavval készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át 110 °C-on xevertetiük. A kivált vajszínű kristályokat kiszűrjük, kevés vízzel, majd etanollal mossuk, szárítjuk. ílymódon 4,2 g (1-ciklopropil-6-fluor-7-kjór-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát-03.Q4)-diacetát-bór-vegyületet kapunk, amely 254 - 256 °C-on bomlik. Elemanalízis a Cx7HM07NBClF képlet alapján: számított: C-49,86, H-3,45, N-3,42%, talált: C« 50,03, H-3,41, N-3,50%. 2. Az 1. példában ismertetett módon (1-ciklo- 5 propil-6-fluor-7-klór- l,4-dihidro-4-oxo-kmoün-3-karboxilát-03,(T)-diacetát-bór-vegyületet és N-metil-piperazint reagáltatva l-ctklopropil-6- -fluor-l,4-aihidro-7-(4-metU-ptperazino)-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amely 248 - 250 10 °C-on bomlik. 3. 4,1 g (l-ciklopropil-6-fluor-7-klór-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát-03,0r)-diacetát-bór-vegyületet és 3,7 g N-etil-piperazint 16 ml .15 dimetil-szulfoxidban keverés közben 90 *C-ra melegítjük. Tíz percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 40 ml 3%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá és 1 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A forró oldatot megszűrjük ét 20 96 %-os ecetsavval a pH-t 7-es értékre állítjuk. Ezután az oldatot lehűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk. így 3,3 g 1-ciklopropil-7-(4-etil-l-piperazinil)-6-nuor-l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amely 25 183-185 °C-on olvad. Elemanalízis a C19H22FN3O3 képlet alapján számolva: számított: C = 63,35, H = 6,17, N = 11,69%, talált: C~ 63,31, H = 6,21, N-11,70%. 30 4.példa 3,3 g (l-ciklopropil-6-fluor-7-klór-l,4-dihídro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát-03,Cr)-diacetát-bór-vegyületet és 3,7 g N-etil-piperazint 16 ml dimetil-szulfoxidban keverés közben 90 #C-on 10 35 percig melegítünk. Ezutána 3. példában megadott módon járunk el, és így 3,4 g l-ciklopropfl-7-(4-etil- l-piperazinií)-6- fluor- l,4-dihidro-4- -oxo-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amely anyag a 3. példában előállított anyaggal bármilyen 40 arányban elkeverve olvadáspont-csökkenést nem eredményez. Kiindulási anyag előállítása: 15 ml hidrogén-tetrafluoro-borát 50%-os vizes oldatához keverés közben 3,1 g 1-ciklopro- 45 pil-6-fluor-7-klór- l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3--karbonsav-etilésztert adunk, majd az elegyet 2 órán át 80 — 90 °C-os melegítjük. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályt kiszűrjük, 3 ml metanollal mossuk, szárítjuk. A 50 kivált kristályt kiszűrjük. 3 ml metanollal mossuk, szárítjuk. 3,22 g (l-ciklopropil-6-fluor-7- -klór-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát-(03, (r)-diacetát-bór-vegyületet kapunk, amely 283 - 285 °C-on olvad. 55 Elemanallízis a Cj3H8NBF3Cl képlet alapján: számított: C~ 47,39, H»2,45, N-4,25%, talált: 047,54, H = 2,40, N-4,34%. 5. példa 60 2,0 g l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-•7-(l-pTperazinil)-kmoUn-3-karbonsavat 5 ml 10 %-os sósavban forralás közben feloldunk, majd 15 ml etanolt adunk az oldathoz. Ezután 0 °C-ra hűtjük az elegyet és a kivált kristályokat 65 kiszűrjük, vákuumban 91 °C-on szárítjuk tömeg-
