196708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omeprazolt tartalmazó, emésztőrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas stabil perorális gyógyszerkészítmény előállítására
1 2 szernek az ileumben való leadását biztosítja. Ez kívül esik a találmány által kitűzött célokon. A GB-A-1 485 676-os számú szabadalmi leírás eljárást ismertet olyan készítmény előállítására, mely pezseg a vékonybélben, ami olyan mag enterszolvens bevonattal való ellátásával érhető el, mely az aktív hatóanyagot és valamilyen pezsgő rendszert — azaz egy karbonát és/vagy bikarbonát-só és egy gyógyszerészetileg elfogadható sav kombinációját- tartalmaz. Ezen előállítási mód nem alkalmazható omeprazolt tartalmazó gyógyszerészeti adagolási forma esetében, mivel valamilyen sav és az omeprazol érintkezése a magokban azt eredményezné, hogy az omeprazol le bomlana. A WO 85/03436-os számú szabadalmi leírás olyan gyógyszerkészítményt ismert, amelyben az állandó pH és az. állandó diffúziós sebesség fenntartása céljából például pufferoló összetevőkkel, azaz nátrium-dihidrogén-foszfáttal összekevert aktív hatóanyagokat tartalmazó magokat egy első, a diffúziót szabályozó bevonattal látják el. Ezen eljárás nem alkalmazható omeprazol esetében, amelynél gyors hatóanyagleadást kívánnak elérni a vékonybélben. Az enteroszolvens bevonatnak a magokra történő közvetlen alkalmazása szintén károsan befolyásolná az ilyen, omeprazolt tartalmazó adagolási formát tárolási stabilitását. A találmány tárgya olyan enteroszolvens bevonatú, omeprazolt tartalmazó adagolási forma előállítása, mely ellenálló a savas közegben történő oldódással szemben, semleges és lúgos közegben gyorsan oldódik, és hosszú időn át tartó tárolás során megfelelő stabilitást mutat. Az új adagolási formát a következő módon jellemezhetjük. Az alkalikus vegyületekkel összekevert, omeprazolt vagy az omeprazol valamilyen lúgos vegyülettel tetszés szerint összekevert alkalikus sóját tartalmazó magokat két vagy több réteggel vonjuk be, miáltal az első réteg/rétegek vízben oldható/ak vagy vízben gyorsan szétesnek és nem-savas, egyébként semleges, gyógyszerészetileg elfogadható hatóanyagokból állnak. Ezen első réteg/ ek választja/választják el a lúgos maganyagot a külső rétegtől, azaz a bélben oldódó bevonattól. A végleges, enteroszolvens bevonatú adagolási formát megfelelő módon kezeljük, a víztartalom igen alacsony szintre való csökkentése céljából annak érdekében, hogy biztosítsuk az adagolási forma megfelelő stabilitását a hosszú tárolás során A találmány részleteit a következőkben ismertetjük: Magok Az omeprazolt semleges, előnyösen vízben oldódó, hagyományos gyógyszerészeti összetevőkkel keverjük össze annak érdekében, hogy a végleges keverékben elérjük az omeprazol előnyös koncentrációját, továbbá egy lúgos vegyhatású, egyébként semleges, gyógyszercszctilcg elfogadható anyaggal (vagy anyagokkal) mely/ek/ valamennyi omperazol részecske pH = 7-nél előnyösen pH = 8-nál - nem alacsonyabb „mikro-pH”-t hozfnak) létre, amikora keverék részecskéihez víz adszorbeálódik vagy amikor a keverékhez kis mennyiségekben vizet adunk. Ezen anyagokat — bár nem kizárólag - a következők közül választjuk a foszforsav, a szénsav, a citromsav vagy már megfelelő gyenge szervetlen vagy szerves savak nátrium-, kálium-, kálcium-, magnézium-, és alumínium-sói, az antacid készítményekben általában használt anyagok mint pl. az alumínium-, kálcium- és magnézium-hidroxid magnézium-oxid vagy olyan összetett vegyületek, mint például az A1203 . 6 MgO . C02 . 12H20, (Mg^l^OH/jó-C03 - 4H20), MgO. A1203.2Si02 . nH-jO vagy hasonló vegyületek, szerves pH-pufferoló anyagok, mint például a trisz-hidroxi-metil-amino-metán vagy más hasonló, gyógyszerészetileg elfogadható pH-pufferoló anyagok. A stabilizáló, magas pH-érték a porkeverékben az omeprazol valamilyen lúgos vegyhatású sójának alkalmazásával is elérhető, amilyenek az omeprazol nátrium-, kálium-, magnézium-, kálcium- vagy egyéb sói - melyeket például az EP-A2-124 495-ös számú szabadalmi leírás ismertet — , önmagukban vagy valamilyen - a fentiekben ismertetett - szokásos pufferoló anyaggal kombinálva. A porkeveréket ezután kis szemcsékké, azaz labdacsokká vagy tablettákká alakítjuk, hagyományos gyógyszerészeti eljárások segítségével. A labdacsokat, tablettákat, illetve zselatinkapszulákat a további eljárás során mint magokat használtuk fel. Elválasztó réteg Az. omeprazolt tartalmazó, lúgos vegyhatású magokat el kell választani a szabad karboxil-csoportokat tartalmazó, enteroszolvens bevonatú polimer(ek)től, különben az omeprazol lebomlását/elszíntelenedését okozzák a bevonási eljárás, illetve a tárolás során. Az alapbevonat-réteg — a továbbiakban elválasztó réteg - pH-pufferoló zónaként is szolgál, melyben a kívülről befelő, a lúgos mag felé diffundáló hidrogén-ionok reakcióba léphetnek, a lúgos mag felől a bevont részecskék felülete felé diffundáló hidroxil-ionokkal. Az elválasztó réteg pH-pufferoló tulajdonságai tovább erősíthetők azáltal, ha a rétegbe olyan anyagokat juttatunk, melyeket az antacid készítményekben általában alkalmazott vegyületek csoportjából választunk, azaz például magnézium-oxid, -hidroxid vagy -karbonát, alumínium- vagy kálcium-hidroxid, -karbonát vagy szilikát, összetett alumínium/magnézium vegyületek, mint például az A1203 6MgO . C0212H20, (Mg6Al2/0H/16C03. MgO . A1203.2 Si02 . nH20 vagy hasonló vegyületek, illetve más, gyógyszerészetileg elfogadható pH-pufferoló anyagok, amilyenek például a foszforsav, a citromsav vagy más megfelelő, gyenge szervetlen vagy szerves savak nátrium-, kálium-, kálcium-, magnézium- és alumínium-sói. Az elválasztó réteg egy vagy több, vízben oldható, semleges, tetszés szerint pH-pufferoló anyagokat tartalmazó rétegből áll. Az elválasztó réteget/rétegeket a magokra - a labdacsokra vagy tablettákra — felvihetjük megfelelő drazsirozóüstben vagy fluidizált katalizátorágyban végzett hagyományos bevonási eljárások segítségével, bevonó oldatként vizet és/vagy hagyományos szerves oldószereket alkalmazva. Az elválasztó réteg anyagát a gyógyszerészetileg elfogadható, vízben oldódó. 196 708 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
