196708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omeprazolt tartalmazó, emésztőrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas stabil perorális gyógyszerkészítmény előállítására
1 2 filmbevonatként alkalmazható semleges vegyületek vagy polimerek közül választjuk, amilyen például a cukor, a poli-etilén-glikol, a poli-vinil pirrolidon,. a poli-vinil-alkohol, a hidroxi-propil-cellnlóz, a metil-cleiuloz, a hidroxi-metil-cellulóz, a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a poli-vinil-acetál-dietil-amino-acetát és hasonlók. Az elválasztó réteg vastagsága 2zim-nél nem kevesebb, kis gömbalakú labdacsok -esetén előnyösen nem kisebb 4 jum-nél, tabletták esetén előnyösen nem kisebb IOyum-nél. Tabletták esetében a bevonat készítésének egy másik módját alkalmazhatjuk, száraz drazsirozási eljárás segítségével. Először az omeprazolt tartalmazó tablettát a fent leírtak szerint préseljük. E tabletta köré megfelelő tablettázógép segítségével - egy másik réteget préselünk. A külső, elválasztó réteg gyógyszerészetileg elfogadható, vízben oldódó, vagy vízben gyorsan széteső tabletta-kötőanyagokból áll. Az elválasztó réteg vastagsága nem több 1 mm-nél. Az elválasztó rétegbe a szokásos lágyítószereket, festékeket, titánium-dioxid talkumot és más adalékanyagokat is helyezhetünk. A zselatin-kapszulák esetében maguk a zselatinkapszulák képezik az elválasztó réteget. Enteroszolvens bevonó réteg Az enteroszolvens bevonó réteget az alapbevonattal ellátott magokra hagyományos bevonási eljárásokkal. például drazsirozóüstben vagy fluidizált katalizátorágyban végzett bevonási eljárással visszük fel, polimerek vizes és/vagy megfelelő szerves oldószerben készített oldatának vagy az említett polimerek latex szuszpenzinjának felhasználásával. Az enteroszolvens bevonó polimer lehet például cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, poli-vinil-acetát-ftalát, karboxi-metil-etil-cellulóz, kopolimerizált metakrilsavünetakrilsav-metilészterek, mint például az Eudragit^ L 12,5 vagy az Eudragit” L 100 (Rühm Pharma) márkanéven ismert vagy hasonló enteroszolvens bevonat készítésére használt vegyületek. Az enteroszolvens bevonat készíthető vizes alapú polimer diszperziók felhasználásával is, mint például az Aquateric (FMC Corporation), az EudragitK L 100-55 (Röhn? Pharma) és a Coating CE 5142 (BASF). A bélben oldódó bevonó réteg tartalmazhat tetszés szerint valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható lágyítószert, amilyen például a cetanol, a triacetín. a citromsav^észterek, például a CitroflexK (Pfizer) márkanéven ismert, tovább ftálsav-észicreket, dibutil-szukcinátot vagy hasonló lágyítószereket. A lágyítószer optimális mennyiségét általában minden egyes enteroszolvens bevonó polimcr(ek) esetén megállapítják, és az általában a bélben oldódó bevonó polimer(ek) 1-20%-ának megfelelő nagyságrendbe esik Diszpergálószerek, mint például a színezékek és festékek is helyezhetők az enteroszolvens bevonó rétegbe. A találmány szerinti speciális készítmény tehát olyan magokból áll. melyek valamilyen lúgos vegyhatásii vcgyúlettel összekevert omperazolt tartalmaznak. vagy pedig olyan magokból, melyek az ompcrazol valamilyen alkalikus sóját és egy lúgos vegyhalású vegyidet tetszés szerinti keverékét tartalmazzák. A lúgos vegyhatású maganyag és/vagy az aktív összetevő azaz az omcpraz.ol - valamilyen lúgos sója, növeli az omeprazol stabilitását. A vízben szuszt pendált magok olyan oldatot vagy szuszpenziót alkotnak, melyek pH-ja magasabb azon oldat pH-jánál, melyben az enteroszolvens bevonásra használt polimer éppen oldható. A magokat semleges vegyhatású, vízben oldódó vagy vízben gyorsan széteső, tetszés szerint valamilyen pH-pufferoló anyagot tartalmazó bevonattal látjuk el, mely elválasztja a lúgos magot az enteroszolvens bevonattól. Enélkül az elválasztó réteg nélkül a gyomorsawal szembeni ellenállás ideje túlságosan rövid, és így az adagolási forma tárolási stabilitása elfogadhatatlanul kicsi lenne. Az alapbevonattal ellátott adagolási formát végül enteroszolvens bevonattal látjuk el, mely az adagolási formát savas közegben oldhatatlanná teszi, semleges vagy lúgos közegben azonban — amilyenek például a vékonybél proximális részén, az előnyös feloldódási helyen található folyadékok — gyorsan szétesik/ feloldódik. Végleges adagolási forma A végleges adagolási forma lehet enteroszolvens bevonatú tabletta vagy kapszula, vagypedig — az enteroszolvens bevonatú labdacsok esetén - lehetrek kemény zselatin-kapszulákba vagy tasakokba adagolt labdacsok, vagypedig tablettákká alakított labdacsok. A tárolás alatt hosszú ideig fennmaradó stabilitás szempontjából lényeges, hogy az omepra- 2olt tartalmazó végleges adagolási forma (enteroszolvens bevonatú tabletták, kapszulák vagy labdacsok) \ íztartalmát alacsonyan-előnyösen 1,5 tömeg% alatt — tartsuk. Következésképpen, az enteroszolvens bevonatú labdacsokkal megtöltött kemény zselatinkapszulákat tartalmazó, végleges kiszerelési forma előnyösen valamilyen szárítószert is tartalmaz, mely olyan szintre csökkenti a zselatin-burok víztartalmát hogy a kapszulákba töltött, enteroszolvens bevonatú labdacsok víztartalma nem haladja meg az 1,5 tömeg%-ot. Eljárás A perorális adagolási forma előállítására vonatkozó eljárás képezi a találmány tárgyát. A magok létrehozása után azokat először az elválasztó réteggel, majd az enteroszolvens bevonó réteggel látjuk el. A bevonást a fent leírtak szerint végezzük. A találmány szerinti készítmény különösen előnyös a gyomorsav elválasztás csökkentésére és/vagy gasztrointesztinális sejtvédő hatás biztosítására. Naponta egyszer vagy néhány alkalommal adagoljuk. Az aktív hatóanyag jellemző napi dózisa változó és különböző tényezők, — mint például a betegek egyéni igénye, az adagolás módja és a betegség - függvénye. A dózis általában a napi 1-400 mg aktív hatóanyag tartományba esik. , A találmányt a továbbiakban annak példaképpeni kiviteli alakjai segítségével ismertetjük részletesebben. 1. példa A különböző magnézium-vegyületek hatását vizsgáltuk enteroszolvens bevonatú tabletták formájában. A tabletta-magokat először ismert eljárások segítségével előállítottuk, az 1. táblázatban felsorolt készítményeknek megfelelően. Ezt követte az elválasztó rétegek és az enteroszolvens bevon' rétegek alkalmazása, amint az a 2. táblázatban látható. 196 708 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
