196708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omeprazolt tartalmazó, emésztőrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas stabil perorális gyógyszerkészítmény előállítására
1 2 A találmány tárgya új, stabil, omperazolt tartalmazó emésztőrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas perorális gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozó eljárás. Az EP-Al-0 005 129-es számú szabadalmi leírásból ismert az omeprazol, azaz az 5-metoxi-2- [ (/4- -metoxi-3l5-dimetil-2-piridinil/-metil)-szulfinil } -1H•benzimidazol, mint a gyomorsav elválasztás hatékony gátlója. Az omeprazol erőteljesen gátolja a gyomornedv elválasztását (Lancet, Nov 27, 1982, p. 1223 — 1224) és felhasználható gyomor- és nyombélfekélyek kezelésében. Az omperazol azonban savas vegyhatású vagy semleges közegben könnyen lebomlik/átalakul. Az omeprazol felezési ideje — vizes oldatokban, 4 nél kisebb pH-értékekpél — rövidebb 10 percnél. A lebomlási reakció semleges pH-értékeknél, például pH = 7-en is gyorsan végbemegy - az omeprazol felezési ideje körülbelül 14 óra, míg magasabb pH-értékeknél stabilitása az oldatban sokkal jobb (Pilbrant and Cederberg. Scand. J. Gastroenterology 1985 20/2uppl. 108/ p. 113-120). A stabilitási tulajdonságok szilárd forma esetén is hasonlók. Az omeprazol lebomlását savas vegyhatású vegyületek katalizálják, lúgos vegyhatású vegyületekkel alkotott keverékekben azonban az omperazol stabilizálódik Az omeprazol stabilitását a nedvességtartalom és a szerves oldószerek is befolyásolják. Az omperazol stabilitású tulajdonságairól elmondottak alapján nyilvánvaló, hogy az omperazol orális adagolási formáját védeni kell a savas vegyhatású gyomornedvvel való érintkezéstől annak érdekében hogy lebomlás nélkül érje el a vékonybelet. Humán farmakológiai vizsgálatok során azt tapasztalták, hogy a gyógyszerészeti adagolási formából történő omeprazol hatóanyag leadási sebesség befolyásolhatja az omeprazolnak a vérkeringésbe történő felszívódásának mértékét (Pilbrant and Cederberg, Scand J. Gastroenterology. 1985, 20 (suppl. 108) p. 113-120). A biológiailag teljes mértékben hasznosítható omperazol adagolási formának az aktív hatóanyagot gyorsan kell a gyomor-bélcsatomaproximális részében leadnia. Annak érdekében, hogy olyan omeprazol adagolási formát nyerjünk, mely meggátolja az omeprazolnak a savas gyomomedvvel való érintkezését, a magokat enteroszolvens bevonattal kell ellátni. A szokásos enteroszolvens bevonatok azonban savas vegyhatású vegyületekből készülnek. Ha ilyen hagyományos enteroszolvens bevonattal látjuk el az omepra/olt. az gyorsan lebomlik a savval való direkt vagy indirekt érintkezés következtében, ami azt eredményezi, hogy a készítmények az idő előrehaladtával erősen elszfntelenednek és veszítenek omeprazol tartalmukból. A tárolási stabilitás növelése érdekében az omperazolt tartalmazó magoknak lúgos vegyhatású összetevőket is kell tartalmazniuk. Amikor az ilyen lúgos magot valamilyen szokásos enteroszolvens bevonó polimer - mint például cellulóz-acetát-ftalát — bizonyos mennyiségével látjuk el, ez nemcsak a bevonat és a magokban levő aktív hatóanyag feloldódását teszi lehetővé a vékonybél felső részében, hanem az enteroszolvens bevonaton keresztül a magokba irányuló bizonyos víz- és gyomomedv-diffuziót is biztosít a vékonybélbe történő kiürülését megelőzően. Az átdiffundált víz vagy gyomornedv feloldja a magnak az enteroszolvens bevonat-réteg közvetlen közelében lévő részeit, és a bevont adagolási forma belsejében lúgos oldatot képez. Ez a lúgos oldat kölcsönhatásba lép az enteroszolvens bevonattal, és véglegesen feloldja azt. PiJbrant és Cederberg a fent idézett közleményben (Scand. J. Gastroenterology 1985, 20=(supply. 108) p. 113-120). Az omeprazolnak egy enteroszolvens bevonatú adagolási formájáról számol be. A közlemény egy hagyományos bélben oldódó bevonatú adagolási formát ír le, és megállapítja, hogy annak tárolási stabilitású elfogadható, klinikai vizsgálatok céljára. Később azt tapasztalták, hogy ezen adagolási forma stabilitása nem felelt meg a forgalmazott gyógyszerészeti adagolási formák iránt támasztott követelményeknek. Hagyományos omeprazol készítmény előállításakor a stabilitás nem Ídelégítő, különösen a nedvességgel szembeni ellenállás tekintetében, és ezért speciális nedvesség-biztos csomagolást alkalmaznak, ezen problémáknak a minimálisra csökkentése érdekében. Ez azonban nem biztosít megfelelő megoldást — a jelenlegi gyógyszerelosztásí rendszerben, továbbá növeli a költségeket is. E körülmények között tehát igény van új, jobb stabilitású omeprazol-készítmények kifejlesztésére. A DE-Al-3046-S59-es számú szabadalmi leirás eljárást ismertet az adagolási forma bevonására. Először az adagolási formát egy mikrokristályos cellulózt tartalmazó, vízben oldhatatlan bevonattal látják el, majd egy második, bélben oldódó bevonattal, olyan adagolási forma előállítása céljából, mely az aktív hatóanyagot a vastagbélben bocsájtja ki. Ezen előállítási eljárás nem biztosítja az omeprazol kívánt hatóaiyagleadását a vékonybélben. Az US-A-2-540 979-es számú szabadalmi leírás olyan bélben oldódó bevonatú, perorális adagolási formát ismertet, amelynél az enteroszolvens bevonatot egy második és/vagy első, vízben oldhatatlan .viasz” réteggel kombináljuk. Ezen előállítási eljárás nem alkalmazható az omperazolt tartalmazó magokra mivel olyan anyagok, mint például a cellulóz-acetát-ftalát (CAP) és az omeprazol közvetlen érintkezése az omeprazol lebomlását és elszíntelenedését okozza A DE-B2-23 36 218 számú szabadalmi leírás eljárást ismertet olyan dialízis-membrán előállítására, mely egy vagy több hagyományos enteroszolvens bevonó polimer, valamint egy vagy több oldhatatlan cellulózszármazék keverékéből áll. Az ilyen membrán nem nyújt megfelelő védelmet az omeprazol számára a gyomomedvben. A DE-Al-1- 204 363-as számú szabadalmi leírás háromrétegű bevonat készítésére vonatkozó eljárást ismertet. Az első réteg gyomomedben oldódó, bélnedvben azonban oldhatatlan. A második pH-tól függetlenül oldható vízben, a harmadik réteg pedig enteroszolvens bevonat. Ezen eljárás éppúgy, minta a DE-A1 617 615-ös számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás olyan adagolási formát eredményez, amely gyomomedvben nem, bélnedvben pedig csak lassan oldódik. Ilyen eljárások nem alkalmazhatók omeprazol esetében, amelynél gyors hatóanyagleadásra van szükség a vékonybélben. A DE-A1 12 04 363-as számú szabadalmi leírás olyan 3 rétegű bevonatot ismertet, amely a gyógy-196 708 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
