196703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiai úton lebomló, gyógyszerészeti célokra felhasználható tejsav és/vagy glikolsav homo- vagy kopolimerek előállítására
1 2 amelyeknek átlagos molekulatömege 2000- 50000. A találmány szerinti eljárásban nagy molekulatömegű polimerként 90-50 mól% tejsavból és 10— 50 mól % glikolsavból előállított kopolimerek is alkalmazhatók, amely kopolimereknek átlagos molekulatömege 5000 -35000 és jellemző viszkozitása 0,5 tömeg%-os kloroformos oldatban meghatározva 0,05 -0,5 dl/g. A találmány szerinti eljárásban vízben oldódó szerves oldószerként használhatunk például acetont, metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt, acetonitrilt vagy etil-acetátot. Biztonsági szempontokból előnyös az aceton és az etanol használata. Előnyösen etanolt alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban a víz és vízben oldódó szerves oldószer térfogataránya 100/0-100/ 100 közötti, előnyösen 100% vizet alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítása során a nagy molekulatömegű polimert tömegére vonatkoztatva 3—20-szoros térfogatú szerves oldószerben, mint például halogénezett alkánokban, úgymint diklór-metánban, kloroformban, diklór-etánban, triklór-etánban, vagy acetonban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, vagy benzolban oldjuk fel a vizes kezelés előtt. A találmány szerinti eljárásban előnyös, ha a polimert ily módon feloldott állapotban alkalmazzuk, de szilárd formában, mint például porformában is kezelhetjük. Az ily módon előkészített polimert ezután vízzel vagy vízzel és vízben oldódó szerves oldószer elegyével érintkeztetjük, előnyösen erőteljes keverés vagy egyéb az érintkezési felület növelését elősegítő módszer alkalmazásával. A találmány szerinti eljárást általában 0 90 C hőmérsékleten, előnyösen 20—70°C hőmérsékleten kivitelezzük. A találmány szerinti eljárás szerint a biológiai úton degradálható 2000-50000 tömegszerinti átlagos molekulatömegű tejsav és/vagy glikolsav homovagy kopolimer vízzel vagy víz és vízben jól oldódó szerves oldószer elegyével összekeverjük, ily módon a vízoldható 80-500 tömegszerinti átlagos molekulatömegű vegyületek a vízben vagy az említett elegyben feloldódnak. Mivel a kívánt biológiai úton lebomló nagy molekulatömegű polimer a vízben, vagy a fent említett elegyben nem oldódik, a vízben feloldódott kis moleulatömegű vegyületek a polimertől ily módon elkülöníthetők. Bár a víz és a víz valamint a vízben jól oldódó szerves oldószer elegye és a nagy molekulatömegű polimer mennyiségi aránya nem meghatározott, célszerű az arányokat úgy megválasztani, hogy a víz vag> a vizet tartalmazó elegy legyen nagy feleslegben. A kezelést olyan rendszerben végezzük, amely egy megfelelő gyűjtő résszel van ellátva és amely biztosítja a folyamatos vízöblítést. A vízzel illetve a vízeleggyel történő összekeverés biztosítására bármilyen ismert keverő-, rázó-vagy elegyítőberendezést alkalmazhatunk. Olyan hatásos vagy elegyítőberendezést alkalmazhatunk. Olyan hatásos keverést kell alkalmazni, amelyik biztosítja a reagálatlan anyag vagy anyagok és a vízoldható kis molekulatömcgű vegyületeknek a nagy molekulatömegű polimerből történő eltávolítását. Mivel az eljárás folyamán a nagy molekulatömegű polimer vízben vagy a víz elegyben nem oldódik, hanem abból kiülepszik, vagy elkülönül, és ezért onnan üledék, folyadék cseppecskék vagy szilárd anyag formájában szűréssel vagy hasonló módszerrel elkülöníthető, majd megszárítható. A találmány szerinti eljárással a nagy molekulatömegű polimerizációs termékből a vízoldható kis molekulatömegű vegyületek hatásosan eltávolíthatók. A nagy molekulatömegű polimerizációs termékek tisztítása folyamán elsődleges cél a katalizátorok, gázformájű monomerek vagy toxikus monomerek, mint például vinil-klorid, eltávolítása. Néhány esetben a kis molekulatömegű vegyületek és/vagy reagálatlan anyagok eltávolítása, mint jelen találmány esetében is, a cél. Ezekben az esetekben ezideig legtöbbször a desztillációs módszert alkalmazták, ily módon el tivoliivá az alacsonyabb forráspontú frakciókat. A nyomnyi mennyiségű vízoldható anyagok eltávolítását mindezideig szükségtelennek és gyakorlatban megoldhatatlan feladatnak tartották. A találmány szerinti eljárással kezelt biológiai úton lebomló 2000-50000 tömegszerinti átlagos molekulatömegű tejsav és/vagy glikolsav homo- vagy kopolimerek előnyös tulajdonságai a következők: 1) gyógyszerészeti készítményekben alkalmazva jó az öregedéssel szembeni stabilitásuk, 2) mikrokapszulák készítésénél alkalmazva — víz -olaj-víz emulzió kialakítása, majd a víz eltávolítása szárítással - a gyógyszer beépülési sebessége a mikrokapszulába gyorsabb, mint az eddig használt polimerek esetében, 3) a felhasználásukkal készített mikrokapszulákból az „azonnali gyógyszer felszabadulás” jelensége nem fordul elő, azaz a kapszulákból a gyógyszer hosszabb időperióduson át folyamatosan szabadul ki. A találmány szerinti eljárással előállított biológiai úton lebomló nagy molekulatömegű polimereket például mikrokapszulák kialakításánál kötőanyagként alkalmazhatjuk. így például a hatóanyagot hosszabb idő alatt felszabadító mikrokapszulákat, amelyek tartalmaznak egy vízoldható alkotórészt, mint például olyan peptideket, amelynek luteinizáló hormon felszabadító (luteinzing hormone releasing hormone) hatásuk van, és tyhroid hormon felszabadító (thyroid hormone releasing hormone) hatásuk van, úgy állíthatunk elő. hogy egy vízoldható hatóanyagból, mint belső vizes fázis, mely kívánt esetben a belső vizes fázishoz adott gyógyszer-visszatartó anyagot, előnyösen zselatint, albumint, pektint vagy agart tartalmaz, és egy oldatból, mint olajos fázisból, ami a találmány szerinti eljárással előállított biológiai úton lebomló nagy molekulatömegű polimert tartalmazza, víz-olaj emulziót készítünk, (a víz-olaj emul- i zió viszkozitását előnyösen 15—1000 Pa.s értékűre állítjuk be), majd az emulziót egy harmadik vizes fázisssal összehozva (víz-olaj)-víz terner rétegű emulziót állítunk elő, majd az olajos réteg oldószerét deszorbeáljuk. Az ily módon elkészített mikrokapszulákat a hatóanyagot hosszan leadó injekciós készítmény formájában adagolhatjuk. A mikrokapszulák dózisa függ a vízoldható hatóanyag típusától és mennyiségétől, a dózis formától, a hatóanyag kibocsátás időtartamától, a kezelendő egyéntől, mint például melegvérű emlősök, úgymint egér, patkány, ló, macska, vagy ember, és a beadagolás módjától. Ä1-96 703 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
