196703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiai úton lebomló, gyógyszerészeti célokra felhasználható tejsav és/vagy glikolsav homo- vagy kopolimerek előállítására
1 2 196 703 tálában a dózis a hatóanyag hatásos mennyiségével egyezik meg. A mikrokapszulás beadagolásnál a dózis 0,02-200 mg/kg, előnyösen 0,2-40 mg/kg lehet. 5 A fent említett inejkciós beadagolásnál használható szuszpenzió dózisa 0,1—5 ml, előnyösen 0,5—3 ml lehet. A találmány szerinti eljárást részletesen az alábbi példákban mutatjuk be. ^ q 1. referencia példa Tejsav-glikolsav kopolimert (75/25, átlagos molekulatömeg: 12500) készítünk az alább felsorolt háromféle polikondenzációs eljárással. 1) katalizátorként erősen anionos ioncserélő gyantát 15 alkalmazó módszerrel, 2) katalizátorként szilárd savat (sav agyagot) alkalmazó módszerrel, 3) katalizátor nélkül. A háromféle eljárással készült kopolimerből (az eljárásokat az alábbiakban ismertetjük) 10-10 g-ot feloldunk körülbelül 20 ml diklór-metánban, maid az oldatot állandó keverés közben körülbelül 60°C hőmérsékletű, 1000 ml vízbe öntjük. A díklór-metánt elpárologtatjuk, a nagy molekulatömegű polimer a felületre felúszik. A felületről eltávolítjuk a nagy molekulatömegű polimert, majd vákuum alkalmazásával megszárítjuk. A kapott polimert zárt edényben szobahőmérsékleten tároljuk. A tárolt minták stabilitását gélpermeációs kromatográfiával az átlagos molekulatömeg meghatározásával határozzuk meg. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. A vizsgálati adatokból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított nagy molekulatömegű polimerek jó stabilitásuak és kicsi a szabad savtartalmuk. 1. táblázat Előállítás módszere kísérlet jelzése Szabad savtartalom (♦) Átlagos molekulatömeg kezdeti szobahőmérsékleten (hónap) tárolás után kezdeti jellemző viszkozitás (dl/g) (1) Kontrol 1-1 0,02 12,000 (12) 4,400 0,14 Találmány szerinti 1-2 0,0033 11,900 (12) 11,600 0,14 (2) Kontrol 2-1 0,0132 12,500 (5) 4,100 0,15 Találmány szerinti 2-2 0,0033 12,500 (5) 11,500 0,15 (3) Kontroll 3-1 0,0165 12,500 (5) 5,800 0,15 Találmány szerinti 3-2 0,0055 12,500 (5) 12,00 0,15 (♦) = A szabad savtartalom meghatározása: 300 mg mintát feloldunk 100 ml diklór-metánban, majd az oldatot 20 ml desztillált vízzel extraháljuk. A vizes fázis 10 ml-ét 0,01 n nátríum-hidroxid-oldattal, fenolftalein indikátor jelenlétében megti tráljuk. A táblázatban megadott szabad savtartalom érté- 45 kck 100 g nagy molckulatömegű polimerből a vízben oldódott szabad sav móljainak számát jelentik, azzal a feltételezéssel, hogy a szabad savak egybázisú savak. A tejsav glikolsav kopolimerek előállítását a következő eljárások szerint végezzük. 50 (1) Katalizátorként erősen anioncserélő gyantát alkalmazó eljárás 160 g 85 tömeg%-os vizes tejsav-oldat és 38 g glikolsav elegyéhez 6,8 g Dowex 50W gyantát adunk, majd az elegyet nitrogén atmoszférában csökkentett cc nyomáson, 6 órán át melegítjük oly módon, hogy kezdetben a hőmérséklet 105^(2 és a nyomás 45,7 kPa, majd a reakció végén a hőmérséklet 150°C és a nyomás 3,99 kPa. A folyamat során a vizet a rendszerből dcsztillációva! eltávolítjuk. A reakcióelegybc ezután 6.8 g Dowex 50W-t adunk be, és a reakció- qq elegyet további 40 órán át, 0,4-0,7 kPa nyomáson, 175°C hőmérsékleten melegítjük. A forró reakcióelegyből szűréssel eltávolítjuk a Dowex 50W anioncserélő gyantát. A szürletből lehűlés után megkapjuk a tejsav-glikolsav kopolimert. (2) katalizátorként szilárd savat (sav agyagot) alkalmazó eljárás: 160 g 85 tömeg%-os vizes tejsav-oldat és 38 g glikolsav elegyéhez 17,4 g sav agyagot adunk, majd a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában csökkentett nyomáson, 6 órán át, melegítjük oly módon, hogy kezdetben a hőmérséklet 105°C és a nyon^ás 46,7 kPa, majd a reakció végén a hőmérséklet 150' C és a nyomás 3,99 kPa. A folyamat során a vizet a rendszerből desztillációval eltávolítjuk. Ezután a nyomást 400 Pa-ra csökkentjük és a reakcióelegyet további 36 órán át, 175°C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 4
