196703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiai úton lebomló, gyógyszerészeti célokra felhasználható tejsav és/vagy glikolsav homo- vagy kopolimerek előállítására
1 2 A találmány szerinti eljárás biológiai úton lebomló (in vivo degradálódó) 2000—50000 tömegszerinti átlagos molekulatömegű tejsav és/vagy glikolsav homo- vagy kopolimert állítunk elő, mely polimerben a vízoldható 80—500 tömegszerinti átlagos .molekulatömegű vegyületek mennyisége legfeljebb 0,01 mól/100 g, azzal a feltétellel, hogy ezen vegyületek mindegyike egybázisú sav. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a biológiai úton lebomló 2000-50000 tömegszerinti átlagos molekulatömegű tejsav és/vagy glikolsav homo- vagy kopolimerbó'l — mely polimerben a vízoldható 85-100 tömegszerinti átlagos molekulatömegű vegyületek mennyisége 0,01 mól/100 g-nál nagyobb — a vízoldható 35-100 tömegszerinti átlagos molekulatömegű vegyületeket vízzel vagy víz és egy vízoldható szerves oldószer elegyével eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárással ily módon előállított nagy molekulatömegű polimert nyújtott hatóanyag felszabadulást biztosító mikrokapszulák előállításában alkalmazzuk. Ismeretes, hogy biológiai úton lebomló (biodegradálható) nagy molekulatömegű polimereket például gyógyszerészeti készítmények kötőanyagként, mint például mikrokapszulák készítésénél lehet alkalmazni. Ilyen biodegradálható nagy molekulatömegű polimerek például a tejsav és glikolsav kopolimerjei. Ezek a kopolimerek tejsavból és glikolsavból erősen savas jellegű ioncserélő gyanta jelenlétében polikondenzációs reakcióval állíthatók elő, amint azt például a 4 273 920 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismerteti. A 0 171 907 számú európai közzétett szabadalmi bejelentésben a feltalálók, akik jelen találmánynak ugyancsak feltalálói, olyan eljárást ismertetnek, amelyben a tejsav és/vagy glikolsav polimereket vagy kopolimereket egy szilárd szervetlen sav katalizátor jelenlétében végzett polikondenzációval, vagy katalizátor nélküli polikondenzációval, amit a víz eltávolítása követ, állítanak elő. Az eddig ismert eljárásokkal előállított biológiai úton lebomló nagy molekulatömegű polimerek kis molekulatömegű vegyületeket, mint például reagálatlan monomert vagy monomereket és kis polimerizációs fokú polimereket tartalmazhatnak. Az ilyen polimereknek a felhasználása mikrokapszulák előállítására azzal a hátránnyal jár, hogy a mikrokapszulázandó gyógyszereknek a mikrokapszulákba történő bcépülési sebessége csökken, illetve a mikrokapszulákból az úgynevezett „kezdeti kirobbanás” esélye megnő, vagyis a beadagolás után nem kívánt módon kezdeti gyógyszerkibocsájtás történt. Fentieken kívül megemlítjük, hogy a biológiai úton lebomló nagy molekulatömegű polimerek kémiailag instabilak. így például néhány hetes vagy hónapos szobahőmérsékleten történő állás után degradálódnak, bomlanak, aminek eredménye a polimerízációs fok csökkenése. Célul tűztük ki, olyan biológiai úton lebomló polimerek előállítását, amelyek fenti hátrányos tulajdonságokkal nem rendelkeznek. Felismertük, hogyha a biológiai úton lebomló nagy molekulatömegű polimereket vízzel vagy vízben oldódó szerves oldószerek elegyével kezeljük, akkor a polimerekben a vízoldható kis molekulatömegű vegyületek mennyiségét csökkenteni lehet. A találmány szerinti eljárással olyan biológiai úton lebomló 2000-50000 tömegszerinti átlagos molekulatömegű tejsav és/vagy glikolsav homovagy kopolimert (továbbiakban nagymolekulatömegű polimer) állíthatunk elő, amelyeknek vízoldható 80—500 tömegszerinti átlagos molekulatömegű vegyülettartalma (továbbiakban kis molekulatömegű vegyület) legfeljebb 0,01 mól/100 g nagy molekulatömegű polimer, feltételezve, hogy ezen vegyületek mindegyike egybázisú sav. A találmány szerinti eljárásban a nagy molekulatömegű polimerből, amely polimer 0,01 mól/100 g mennyiségnél nagyobb mennyiségű kis molekulatömegű vízoldható vegyületeket tartalmaz, vízzel, vagy víz és vízben oldódó szerves oldószer elegyével a kis molekulatömegű vízoldható vegyületeket eltávolítjuk. A találmány tárgykörébe tartozik továbbá injektálható nyújtott hatóanyag felszabadulást biztosító mikrokapszula, amely hatóanyagként egy vízoldható polipeptidet és kötőanyagként a találmány szerinti eljárással előállított biológiai úton lebomló 200- 50000 tömegszerinti átlagos molekulatömegű tejsav és/vagy glikolsav homo- vagy kopolimert tartalmaz, előállítási eljárása is. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott nagy molekulatömegű polimereket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat ismertetnek például a 4 273 920 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 0 171 067 számú európai közzétett szabadalmi bejelentésben. Ezek a kiindulási polimerek 0,01/100 g polimer mennyiségnél nagyobb mennyiségben tartalmaznak vízoldható kis molekulatömegű vegyületeket (a menynyiség megadásánál azzal a feltételézessel élünk, hogy a kis molekulatömegű vegyületek mindegyike egybázisú sav). A vízoldható 80—500 tömegszerinti átlagos molekulatömegű vegyületek mennyiségét titrálással határozhatjuk meg. így például 300 mg nagy molekulatömegű kiindulási polimert feloldunk 10 ml diklór-metánban, majd az oldatot 10 percen át kevertetve összerázzuk 20 ml desztillált vízzel, ezután az elegyet centrifuga alkalmazásával vizes és olajos fázisra választjuk szét. A vizes fázis savatartalmát 0,01 n nátrium-hidroxid-oldattal, fenolftalein indikátor jelenlétében végzett, semlegesítési titrálással meghatározzuk. A NaOH fogyásból kiszámítjuk a szabad egybázisú savtartalmat. A találmány szerinti eljárással előállított biológiai úton lebomló nagy molekulatömegű polimereknek jó a biológiai összeférhetősége. (jó a biokompatibilitása). > A találmány szerinti eljárásban alkalmazott nagy molekulatömegű polimer lehet két monomerből előállított kopolimer. Ezek a polimerek lehetnek blokk vagy ojtott polimerek. Előnyösek azok a polimerek, amelyek in vivo bomlási sebessége nagy. A találmány szerinti eljárásban előnyösen 2000- 50000 tömegszerinti átlagos molekulatömegű polimer tejsavat vagy tejsav és glikolsav kopolimerjeit alkalmazzuk. A tejsav és glikolsav homo- és kopolimerek közül előnyösek azok, amelyek 100—50 mól% tejsavat tartalmaznak. Azok a tejsav—glikolsav kopolimerek előnyösek, 196 703 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
