196702. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikrokapszula előállítására
1 2 jat (például olívaolajat, szezám olajat, szójaolajat, gyapotmag olajat, kukoricaolajat stb.), propilén-glikolt vagy hasonló anyagokat is alkalmazhatunk. így nyújtott hatású injekciót állítunk elő. A találmány szerinti mikrokapszulákból előállított nyújtott hatású injekciós készítménybe továbbá még beletehetünk egy segédanyagot (például mannitol, szorbitot, laktózt, glükózt stb,), újra diszpergálhatjuk, majd liofilizálással vagy porlasztva szárítással megszilárdíthatjuk. Desztillált víz vagy megfelelő diszpergálószer hozzáadásával nyújtott hatású injekciós készítményt kapunk. A találmány szerinti nyújtott hatású készítmény dózisa a hatóanyag (vagyis a vízoldható gyógyszer) fajtájától és mennyiségétől, dózisformájától, a gyógyszerkibocsátás idejétől, a kezelt állattól (például melegvérű állatok, egér, patkány, ló, tehén, ember), és a kezelés céljától függ. Azonban a hatóanyag megfelelő nagyságú dózisát kell alkalmazzuk. Például a mikrokapszulák révén előállított dózisegységben egy dózis körülbelül 0,01—200 mg/testtömeg kg, előnyösen 0,2—40 mg/testtömeg kg, még előnyösebben körülbelül 0,2—20 mg/testtömeg kg, vagy 0,2—6 mg/testtömeg kg lehet. A fentiekben említett injekció térfogata 0,1 — 10 ml, előnyösen 0,1—5 ml, még előnyösebben 0,5—3 ml lehet. Ily módon olyan gyógyászati készítményt állíthatunk elő mikrokapszulák formájában, amely lényegesen nagyobb mennyiségű vízoldható hatóanyagot tartalmaz, mint a szokványos egyszer dózis, és az eljárásban alkalmazott biológiailag alkalmas nagy móltömegű polimer biztosítja a hatóanyag kibocsátását hosszú időn keresztül. A találmány szerinti nyújtott hatású készítmény többek között a következő előnyökkel rendelkezik. 1) Vízoldható gyógyszerek különböző nyújtott hatású dózisformákká készíthetők ki. Különösen, amikor hosszú időn keresztül való injekció adagolás szükséges a kívánt hatás eléréséhez, a készítmény segítségével a kívánt farmakológiai hatást elérhetjük akkor is, hogyha hetente vagy havonta vagy akár évente egyszer adjuk a betegnek az injekciót, ahelyett, hogy mindennap injekcióznánk. Ezen felül a találmány szerinti gyógyszerkészítményt összehasonlítva a régebbi, nyújtott hatású gyógyszerkészítményekkel, a találmány szerinti készítmény hosszabb hatású. 2) Amikor biológiailag lebontható polimereket tartalmazó injekciókat készítünk, olyan sebészeti eljárások, mint az implantáció nem szükségesek, de a készítmények szubkután vagy intramuszkulárisan ugyanolyan könnyen beadagolhatok, mint a szokványos injektálható szuszpenziók, és nem szükséges őket a testből eltávolítani. A találmány szerinti készítményt közvetlenül magába a tumorba adagolhatjuk a gyulladás helyére vagy a receptor területre,azáltal a szisztemikus mellékhatások ellenőrizhetők. így a hatóanyag a célszerűen hoszszabb időn keresztül fejti ki hatását, és ezáltal nagyobb gyógyszerhatékonyság jön létre. Továbbá intraartériás kezelésre is alkalmas a vaszkuláris embolikus terápiában (Kató és társai Lancet II., 479-480,1979) vese és tüdő tumor esetén. 3) A hatóanyag felszabadulása folyamatos, ésantihormonok, receptor antagonisták stb. esetén nagyobb farmakológiai hatás érhető el, mint a napi vagy gyakoribb beadagolással. 4) összehasonlítva a mikrokapszulák hagyományos előállítási eljárásával, melynek során egy víz-az-olajban-a-vízben háromfázisú emulziót állítanak elő, és az emulzió olajos fázisából az oldószert, a találmány szerinti eljárás révén a mikrokapszulák hatóanyagát képző vízoldható hatóanyag hatékonyabban épül be a mucrokapszulákba. Ezen kívül finom mikrokapszulákat állíthatunk elő, melyek kellőképpen gömb formád val rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás révén a vízoldható hatóanyag mikorkapszulákba való beépülése jelentősen növelhető úgy, hogy a víz-az-olajban emulzió viszkozitását nagyobbra növeljük, mint amelyet a hagyományos eljárásban alkalmaznak. Ennek megfelelően nyújtott hatású mikrokapszulák, melyek hatóanyagként egy vízoldható gyógyszert tartalmaznak, előnyösebben állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. A következő példákban a tömeg az átlagos móltömeg, amelyet a sztandard polisztirolra számítunk. 1. példa 500 mg interferon a-t 300 mg vízben oldunk 50 °C hőmérsékleten. A kapott oldatot 3500 mgpolitejsav (tömeg-átlagos móltömeg: 21 000) és 4 ml metílén-klorid oldatához adjuk, és az elegyet egy kis méretű homogenizátorban (Polytron, Kinematica, Svájc) keverjük 20 másodpercig. Az így kapott víz-az-olajban emulziót 15 °C hőmérsékletre hűtjük egy hermetikusan lezárt edényben, és a kapott elegyet habmentesítjük, és beállítjuk a hőmérsékletét. A 15 °C hőmérsékletre lehűtött emulzió viszkozitása 4500 mPa.s egy Ubbelohde viszkoziméterrel mérve. Ezután ezt az emulziót 500 ml 5%-os vizes polivinil-alkohol (PVA) oldatban oldjuk egy homogenizátor segítségével, és így víz-az-olajban-a-vízben emulziót kapunk. Ebben az esetben a homogenizátort 4000 ford/perc sebességgel működtettük. Ezután a víz-az-olajban-a-vízben emulziót finoman keverjük egy szokványos keverővei 2 órán keresztül, és így a metilén-kloridot kipárologtatjuk belőle, és így a mikrokapszulák megszilárdulása megtörténik. A mikrokapszulákat centrifugálással gyűjtjük össze, tisztított vízzel átöblítjük. A kapott mikrokapszulákat liofilizálva port kapunk. A mikrokapszulákban lévő interferon-a tartalom 11,5%, a százalékos felvételi arány 92,0%. 2. példa 450 mg leuprolidet és 50 mg nátrium-karboximetil-cellulózt (Na-CMC) 500 mg vízben oldunk 60 °C- on. Az oldatot 4000 mg tejsav glikolsav kopolimer (tejsav/glikolsav arány = 75 móI%/25 mól%, tömeg-át, lagos móltömeg: 12 000) és 4,5 ml metilén-klorid oldatához adjuk, majd az elegyet egy Polytron homogenizátorban 20 másodpercig keverjük. Az így kapott víz-az-olajban emulzió viszkozitása 3300 mPa.s 15 °C hőmérsékleten. A következő lépéseket az 1. példa szerinti módon hajtottuk végre. A mikrokapszulák leoprolid tartalma 9,8%, a hatóanyag felvétel 98%-os. 3. példa 50 mg cefotiam-dihidrokloridot és 20 mg zselatint 250 mg vízben oldunk 40 °C hőmérsékleten. A 196.702 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
