196702. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikrokapszula előállítására
1 2 196.705 kapott oldathoz 4 g politejsav (tömeg-átlagos móltömeg: 30 000) és 6,3 ml kloroform oldatát adjuk, és az elegyet keverve víz-az-olajban emulziót állítunk elő. A víz-az-olajban emulziót egy üveghengerbe helyezzük, és a hőmérsékletét 16°C-ra állítjuk be. Ezután az emulziót 1000 ml, 0,1 tömeg% Tween 80 tartalmú, 16 “C-os vízbe injektáljuk, és 7000 fordulat/percen keverjük 1 percig. Az emulzifikálás után a kloroformot úgy hajtjuk ki, hogy az emulziót 2000 fordulat/ perc sebességgel keverjük 3 órán keresztül, majd a kapott oldatot leszűrve 5-80 gm méretű mikrokapszulákat kapunk. Ebben a példában a víz-az-olajban emulzió viszkozitása körülbelül 180 mPa.s. A mikrokapszulákba a cefotíam beépülés 85%-os. 4. példa 450 mg leuprolidet és 90 mg zselatint 1 ml desztillált vízben oldva vizes fázist állítunk elő. 4 g tejsav-glikolsav kopolimert (tejsav-glikolsav arány = 75 mó[%/25 mól%, tömeg-átlagos móltömeg: 14 000) és 6 ml metilcn-klorid és 1,5 ml n-pentán oldatát alkalmazzuk olajos fázisként. A vizes fázist fokozatosan adjuk az olajos fázishoz, miközben azt szobahőmérsékleten egy turbina formájú keverővei keverjük. Az így kapott víz-az-olajban emulzió viszkozitása 70 mPa.s 24 °C hőmérsékleten. Polivinil-alkohol (500 ml) 0,5%-os vizes oldatát 15 °C-ra hűtjük le. Ehhez az oldathoz fokozatosan adjuk a fenti víz-az-olajban emulziót, miközben az oldatot egy homogenizátorra! keverjük. Az így kapott víz-az-Olajban-a-vízben emulziót finoman keverjük egy propeller formájú keverőve! szobahőmérsékleten körülbelül 4 órán keresztül, így elpárologtatjuk belőle a meti!én-kloridot és az n-pentánt, és az olajos fázis megszilárdul. Az olajos fázist szilárd formában centrifugálással különítjük el. Az így kapott, leuproljd tartalmú mikrokapszulákat vízzel öblítjük, és porrá liofilizáljuk. A mikrokapszulákba a leoprolid 89%-os kitermeléssel épült be. 5. példa 495 mg leuprolidet és 80 mg zselatint 0,5 ml desztillált vízben oldva vizes fázist állítunk elő. 3,970 mg tejsav-glikolsav kopolimer (tejsav/glikolsav = 75 mól%) 25 mól%, tömeg-átlagos móltömeg = 14 000) és 5,5 ml metilén-klorid oldatát alkalmazzuk olajos fázisként. A vizes fázist fokozatosan adjuk az olajos fázishoz, miközben azt szobahőmérsékleten keverjük egy turbina keverővei, majd az emulziót 10-18 °C-ra hűtjük. Az így kapott víz-az-olajban emulzió viszkozitása 310 mPa.s. 0.1%-os vizes polivinil-alkohol (1000 ml) oldatot 18 °C-ra hűlünk. Ehhez az oldathoz fokozatosan adjuk hozzá a fenti víz-az-olajban emulziót, miközben egy homogenizátorra] keverjük. Az így kapott víz-az-olajban-a-vízben emulziót finoman keverjük egy propeller keverővei szobahőmérsékleten körülbelül 3 órán keresztül, így elpárologtatjuk belőle a metilén-kloridot és megszilárdítjuk az olajos fázist. A szilárd formájú olajos fázist centrifugálással választjuk el. Az. így kapott, leoprolid tartalmú mikrokapszulákat vízzel öblítjük, és porrá liofilizáljuk. A mikrokapszulákba a leuprolid 94%-os kitermeléssel épül be. 6. példa 400 mg leuprolidet és 100 ml zselatint 0,5 ml desztillált vízben oldva vizes fázist állítunk elő. Olajos fázisként 4 g politejsav 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát használjuk. A vizes fázist fokozatosan adjuk az olajos fázishoz, miközben azt szobahőmérsékleten, tubinakeverővel keverjük. Az így kapott v/o emulzió viszkozitása 10°C-on 10 000 mPa.s. 400 ml 0,5%-os vizes polivinilalkohol oldatot 10 °C-ra hűtünk. Ehhez az oldathoz fokozatosan adjuk hozzá a fenti víz-az-olajban emulziót, miközben egy homogenizátorral keverjük. Az így kapott v|o/v emulziót propeller keverővei finoman keverjük szobahőmérsékleten 4 órán keresztül, így elpárologtatjuk belőle a metilén-kloridot és megszilárdul az olajos fázis. A szilárd formájú olajos fázist centrifugálással választjuk el. Az így kapott leuprolid tartalmú mikrokapszulákat vízzel öblítjük és porrá liofilizáljuk. A mikrokapszulákba a leuprolid 111%-os kitermeléssel épül be. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás vízoldható hatóanyagot tartalmazó, nyújtott hatású mikrokapszula előállítására egy vízoldható hatóanyagot tartalmazó oldatból, mint belső vizes fázisból és egy polimert tartalmazó oldatból, előnyösen tejsavat vagy tejsav és glikolsav kopolimerét tartalmazó oldatból, mint olajos fázisból v/o emulzió előállításával, a kapott v/o emulzió vizes fázisban történő diszpergálásával, az így kapott v/o/v emulzióból az olajos fázis oldószerének eltávolításával, a z - za! jellemezve, hogy az említett, a v/o/v emulzió előállításához használt v/o emulzió viszkozitását az olajos fázisban lévő polimer koncentrációjának növelésével, a vizes fázis és az olajos fázis tömegarányának 1:5 és 1:20 közé történő beállításával, a v/o emulzió hőmérsékletének, a külső vizes fázis hőmérsékletének, a külső vizes fázis hőmérsékletének vagy a v/i emulzió és a külső vizes fázis hőmérsékletének -20 °C és az alkalmazott szerves oldószer forráspontja közötti hőmérsékletre történő beállításával vagy a fenti eljárások kombinálásával 50—10 000 mPa.s-ra állítjuk be. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a víz-az-olajban-a-vízben emulzió előállításához használt víz-az-olajban emulzió viszkozitását 50—5000 mPa.s-re állítjuk be, 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hőmérsékletet 0-30 °C közötti hőmérsékletre állítjuk be. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy vízoldható hatóanyagként biológiailag aktív polipeptidet alkalmazunk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal j e I - 'lemezve, hogy biológiailag aktív polipeptidként (Pyr)GIu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NH-C21I5 .acetátot alkalmazunk 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polimerként politejsavat alkalmazunk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polimerként tejsav és glikolsav kopolimerjét alkalmazunk. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kopolimerben a tejsav és a glikolsav mólaránya 75 ± 2 : 25 ± 2. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 rajz nélkül 7
