196702. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikrokapszula előállítására
1 2 (nátrium-oleát, nátrium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát stb.), nemionos felületaktív anyagokat (például polioxi-etilén-szorbitán-zsírsav-észtereket (Tween 80 és Tween 60, Atlas Powder, USA), polioxi-etilén-ricinusolaj származékokat (HCO-60 és HCO-50, Nikko Chemicals, Japán) stb., polivinil-pirrolidont, polivinil-alkoholt, karboximetíl-cellulózt, lecithint, zselatint stb. alkalmazhatunk. Ezeket az emulzifikálószereket önmagukban vagy kombinációban használhatjuk. Az emulzifikálószer koncentrációja 0,01-20%, előnyösen 0,05—10% lehet. A víz-az-olajban-a-vízben típusú emulzió előállításához használt víz-az-olajban típusú emulzió viszkozitását körülbelül 50-10 000 mPa.s előnyösen körülbelül 50-5000 mPa.s értékre állítjuk be. A viszkozitás beállításához a következő módszereket vagy ezek kombinációit alkalmazhatjuk például: Az olajos fázisban lévő polimer koncentrációját növelhetjük, Beállíthatjuk a vizes fázis és az olajos fázis közötti arányt, Beállíthatjuk a víz-az-olajban típusú emulzió hőmérsékletét, A külső vizes fázis hőmérsékletét -20 °C és az alkalmazott szervesoldószer forráspontja közötti hőmérsékletre állítjuk be, miközben a v/o emulziót külső vizes fázisba vezetjük be, A fenti intézkedések szempontjából az a lényeges, hogy a víz-az-olaiban típusú emulzió viszkozitása körülbelül 50-10 000 mPa.s legyen, mikor a víz-az-olajban-a-vízben típusú emulziót készítjük belőle. Amikor a víz-az-olajban típusú emulzió viszkozitását a fenti módszerek egyikével vagy kombinálásával állítjuk be, az olajos fázisban lévő polimer koncentrációja, ha ezt állítjuk be, előnyösen 10-80 tömeg%, bár az előnyös koncentrációt tartomány nem meghatározott, és általában a polimer típusától, az oldószer típusától és egyéb faktoroktól függhet. A víz-az-olajban típusú emulzió viszkozitásának beállítását a fenti módon előnyösen úgy hajtjhatjuk végre, hogy a víz és az olaj tömegarány 1-5 és 1-20 közé állítjuk be, bár az előnyös arány nem meghatározott és általában a vízoldható hatóanyag mennyiségétől és az olajos fázis tulajdonságaitól függhet. Amennyiben a víz-az-olajban típusú emulzió viszkozitását a fenti módon állítjuk be, a víz-az-olajban emulzió hőmérsékletét általában -20 °C-tól az alkalmazott szerves oldószer forráshőmérséklete közötti hőmérsékletre, előnyösen 0-30 °C hőmérsékletre állítjuk be. Abban az esetben, amikor az olajos fázisban lévő pühmer koncentrációját, vagy a vizes fázis és az olajos fázis közötti arányt állítjuk be, a víz-az-olajban emulzió viszkozitása a víz-az-olajban típusú emulzió előállítása során is beállítható. Abban az esetben, hogyha a víz-az-olajban emulzió viszkozitását a víz-az-olajban emulzió hőmérsékletének segítségével állítjuk be, a víz-az-olajban emulzió hőmérsékletét például akkor állíthatjuk be, amikor a víz-az-olajban emulziót egy külső vizes fázishoz adjuk. A viszkozitás beállítását úgy is végrehajthatjuk, hogy előre beállítjuk a külső vizes fázis hőmérsékletét, így a víz-az-olajban típusú emulzió hőmérsékletét akkor állíthatjuk be, amikor a víz-az-orajban-a-vízbeh típusú emulziót állítjuk elő. A víz-az-olajban-a-vízben típusú emulzió olajos fázisából az oldószert bármilyen szokványosán alkalmazott módszerrel kiszáríthatjuk. így az oldószert például egyszerűen eltávolíthatjuk a víz-az-olajban-a-vízben típusú emulzió keverésével, lassú melegítésével úgy, hogy nitrogéngázt vagy hasonlót buborékoltatunk át az emulzión, úgy, hogy fokozatosan csökkentjük a nyomást, miközben az emulziót egy propeller ke verő vei vagy egy mágneses keverővei keverjük, vagy úgy, hogy egy forgó bepárlóval a vákuum nagyságát beállítjuk. Az oldószer eltávolításához szükséges idő csökkenthető úgy, hogy a víz-az-olajban-a-vízben emulziót melegítjük, azután, hogy a polimer bizonyos mértékig megszilárdult, és így az oldószer-eltávolítás tökéletessé válik. A fenti módon előállított mikrokapszulákat centrifugálással vagy szűréssel különítjük el, és a felületen maradt szabad vízoldható gyógyszert, emulzifikálószert, stb. többszöri vizes mosással távolítjuk el, majd amennyiben szükséges, a mikrokapszulákat vákuumban felmelegítjük, hogy a mikrokapszula a falán lévő nedvességet és oldószert tökéletesen eltávolítsuk. A fenti mikrokapszulákat finoman összetörjük, és megszitáljuk, ha szükséges, hogy a durva mikrokapszulákat eltávolítsuk. A mikrokapszulák részecske mérete függ attól, hogy milyen nyújtott hatást kívánunk elérni. Amikor szuszpenzió formájában használjuk őket, méretüknek olyannak kell lennie, hogy kielégítse a diszperziós és penetrációs követelményeket. Például az átlagos szemcseméret 0,5—400 /un, előnyösen 2—200 /im, még előnyösebben 2—100 /im lehet. Ily módon, a mikrokapszulák hatóanyagát képező vízoldható gyógyszer mennyiségét a találmány szerinti eljárás révén a mikrokapszulákban megnövelhetjük. Ezenkívül az eljárásban ismert eljárásokhoz képest kisebb mennyiségű szerves oldószert használunk, és ez előnyösebb mint a korábbi eljárások során alkalmazott olajos fázisban történő szárítás. A fentiek és más szempontok alapján a találmány szerinti eljárás előnyös nagy mennyiségű mikrokapszula előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított mikrokapszulák számos előnnyel rendelkeznek. Például ritkán aggregálódnak vagy tapadnak egymáshoz kohéziós erők révén az előállítási eljárás során. Megfelelőképpen gömb alakú mikrokapszulákat állíthatunk elő. Az olajos fázisból az oldószer eltávolítását könnyű ellenőrizni, és ezáltal a mikrokapszulák felületi szerkezete, például a finom lyukacskák száma és mérete, amelyen keresztül a gyógyszer kiáramlik, könnyen kézben tartható. A találmány szerinti mikrokapszulákat az élő szervezetbe implantáció formájában ültethetjük be. Különböző dózis formában is alkalmazhatjuk őket, és így ezek az ilyen dózisformák kiindulási anyagaiként , szolgálnak. A fentiekben említett dózisformák közül előnyös az injekció. Amikor a találmány szerint előállított mikrokapszulákat injektálható készítményekké szereljük ki, egy vizes hordozóban diszpergáljuk őket egy diszpergálószerrel (például Tween 80, HCO 60 /Nikko Chemicals/, karboxi-metil-cellulóz, nátrium-alginát stb.), konzerválószerekkel (például metil-parabén, propú-parabén, benzil-alkohol, klór-butanol stb.), izotonizáló ágenssel (például nátrium-klorid, glicerin, szorbit, glükóz, stb.) együtt. Hordozóként növényi ola196.702 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
