196702. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikrokapszula előállítására
1 2 mézgát, xanthan gumit, szentjánoskenyér gumit stb., míg a természetes nagy móltömegű anyagokra példaként a különböző proteineket, például a caseint, zselatint, kollagént, albumint (például emberi szérum albumint), globulint, fibrint stb. és különböző szénhidrátokat, például cellulóz, dextrin, pektin,keményítő, agar, mannán stb. említhetjük. Ezeket az anyagokat természetes vagy kémiailag módosított formáikban alkalmazhatjuk, például az észterezett vagy éterezett formákat (például metil-cellulóz, etil-cellulóz, karboximetil-celluióz, zselatin-szukcinát, stb.), hidrolizált formákat (például nátrium-algínát, nátrium-pektinát stb.) vagy ezek sóit.alkalmazhatjuk. Példaként a szintetikus nagy móltömegű anyagokra a polivinil-vegyületeket (például polivinil-pirrolidon, polivinil-alkohol, polivinil-metil-éter, polivinil* -éter, stb,), polikarbonsavakat (például poliakrilsav, polimetakrilsav, Carbopol (Goodrich et Co., USA), stb. polietilén vegyületeket (például polietilén-glikol stb.), és poliszacharidókat (például poliszacharóz, poliglükóz, poliaktóz stb.) és ezek sóit említhetjük. Olyan anyagokat is alkalmazhatunk, amelyek a fentiekben említett külső faktorok hatására kondenzálódnak vagy polimerizálódnak és így nagy móltömegű termékeket eredményeznek. A fenti vegyületek közül a zselatin, albumin, pektin és agar különösen előnyösek. A gyógyszer visszatartó anyagokat önmagukhoz vagy kombináltan is alkalmazhatjuk. Az olajos fázisban alkalmazott polimer anyag olyan polimer, amely vízben gyengén vagy egyáltalán nem oldódik, és biológiailag elfogadható. Ilyen polimerre példaként a biológiailag elbontható alifás polimereket (például politejsavat, poliglikolsavat, policitromsavat, polialmasavat stb.), poli(a-ciano-akrilsav)-észtereket, po!i(|3-hidroxi-vajsav)-at, polialkilén-xalátot (például politrimetilén-oxalátot, politetrametilén-oxalátot stb.), poli(orto-észtereket), poli(orto-karbonátokat), egyéb polikarbonátokat (például polietilén-karbonátot, polietilén-propilén-karbonátot stb.), poliaminsavakat (például poli-y-benzil-L-glutaminsavat, poli-L-alanint, poli-7-metil-L-glutaminsavat stb.) említhetjük. A biológiailag elfogadható polimer vegyületekre további példa a polisztirol, poliakrilsav, polimetakrilsav, akrilsav és metakrilsav kopolimeije, nylon, tetron, poliaminosav, szilikon polimer, dextrán-sztearát, etil-cellulóz, acetil-cellulóz, nitro-cellulóz, poliuretán, maleinsavanhidrid bázisú kopolimerek, etilén-vinil-acetát kopolimer, polivinil-acetát, polivinil-alkohol, poliakrilamid stb. Ezek a polimerek két vagy több monomer homo- vagy heteropolimetjei vagy két vagy több polimer keverékei lehetnek. Amikor injektálható készítményeket állítunk elő, a biológiailag elbontható polimerek különösen előnyösek, példaként ezekre a polimerekre a politejsavat és tejsav és glikolsav kopolimeijét, valamint ezeknek keverékeit említhetjük. Amennyiben a tejsav, glikolsav kopolimeijeit alkalmazzuk polimerként, a ko-monomer arány előnyösen 100/0, 50/50 tömeg% közötti, előnyösen 50- 95 tömeg% tejsav, és körülbelül 50—5 tömeg% glikolsav, még előnyösebben körülbelül 60—95 tömeg% tejsav és körülbelül 40-5 tömeg% glikolsav, méginkább előnyösebben körülbelül 60—85 tömeg% tejsav és körülbelül 40-15 tömeg% glikolsav. A legeslegelőnyösebb az } arány, amikor a polimerben 75±2 mól% tejsav és körülbel 25±2 mól% glikolsav van. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott polimerek átlagos móltömege körülbelül 1000-800 000, "még előnyösebben, körülbelül 2000-100 000 terjed. A tejsav/glikolsav kopolimerek előnyös móltömege körülbelül 5000—30 000 terjed. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott polimer-vegyület mennyisége a vízoldható gyógyszer farmakológiái aktivitásától és a gyógyszer kibocsátás, felszabadulás idejétől és sebességétől függ. Például a mikrokapszulák esetén a polimer vegyületet 3-10 000- szeres mennyiségben, előnyösen 5-100-szoros menynyiségben alkalmazzuk a vízoldható gyógyszer tömegére számítva.. Az olajos fázis a polimer vegyület oldószerben oldott oldatát tartalmazza. Oldószerként ebből a célból olyan anyagot alkalmazhatunk, amely maximum 120 °C hőmérsékleten forr, vízzel nem elegyedik, és képes a polimer vegyületet feloldani, Példaként az oldószerekre a halogénezett alkánokat (például diklór-metán, kloroform, klór-etán, diklór-etán, triklór-etán, szén-tetraklorid stb.), etil-acetátot, etil-éter, ciklohexánt, benzolt, n-hexánt és toluolt említhetjük. Ezeket az oldószereket egyedül vagy kombinációban is alkalmazhatjuk, A mikrokapszulázási eljárás során vizet adunk a vízoldható hatóanyaghoz, így egy belső vizes fázist állítunk elő. Ebben a lépésben a hatóanyag visszatartására szolgáló anyagot is hozzáadhatjuk. A vízoldható gyógyszer stabilitásának és oldhatóságának biztosítására szolgáló pH-beállító ágensként például szénsavat, ecetsavat, oxálsavat, citromsavat, borkősavat, borostyánkősavat, vagy foszforsavat, ezek nátrium- vagy kálium-sóit, sósavat vagy nátrium-hidroxidot adhatunk a belső vizes fázishoz segédanyagként. Ezenfelül a vízoldható hatóanyag stabilizálószereként például albumint, zselatint, citromsavat, etilén-diamín-nátríum-tetraacetátot, dextrínt, nátrium-hidroszulfitot stb. alkalmazhatunk. A belső vizes fázist egy konzerválószert, például p-oxi-benzoesav-észtereket (például metil-parabént, propil-parabént stb.), benzíl-alkoholt, klór-butanolt, timerozalt stb. is tartalmazhat. Az így elkészített belső vizes fázist a polimer oldatába (olajos fázis) Önjük, és az elegyet emulzifikálva víz-az-olajban típusú emulziót kapunk. Az emulzifikálást hagyományos diszperziós módszerekkel végezhetjük. Például alkalmanként rázhatjuk az elegyet, propeller keverővei, turbina keverővei vagy hasonlóval keverhetjük, kolloid malomban megőrölhetjük, mechanikusan homogenizálhatjuk, ultraszonikus keverést is alkalmazhatunk, vagy egyéb módon hajthatjuk végre az emulzifikálást. Az így előállított víz-az-olajban típusú emulziót ezután víz-az-olajban-a-vízben típusú háromfázisú emulzióvá emulzifikájjuk, és kiszárítjuk az olajos fázisból az oldószert. így a víz-az-olajban típusú emulziót egy harmadik vizes fázishoz adjuk, így egy vízolaj-víz termék elegyet kapunk, és végül az olajos fázis oldószerét eltávolítva mikrokapszulákat állítunk elő. A külső vizes fázishoz egy mulzifikálószert is adhatunk. Ez bármely olyan emulzifikálószer lehet, amely stabil olaj-a-vízben típusú emulziót képez, példaként ezekre az anionos felületaktív anyagokat 196.702 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
