196701. lajstromszámú szabadalom • Vizes diszperzió gyógyszerbevonat céljára
1 2 1. példa Szabályozott hatóanyagleadású széteső tabletták előállítása Azonos mennyiségű metakrilsavból és etil-akrilátból készített 30% szárazanyagtartalinű emulziós polimer 1440 g-ját összekeverjük egy olyan emulziós polimer 960 g-jával, amely 1 tömegrész metil-metakrilátot és 2 tömegrész etil-akrilátot tartalmaz, és szárazanyagtartalma szintén 30%. 360 g talkumot szuszpendálunk 2730 g vízben és ebben a szuszpenzióban feloldunk 18 g Tween 80-at (polioxi-etilén-szorbitán-monosztearát). Ezután a latexkeveréket összekeverjük a vizes szuszpenzióval, és 6 kg 0,2-0,8 mm magméretű acetii-szalicilsav kristály bevonására használjuk. E célból a porlasztandó szuszpenziót áttesszük egy tárolótartályba, és állandó keverés közben egy tömlős szivatytyúval egy pneumatikus porlasztópisztolyba vezetjük. A kristályokat egy fluidizáló berendezésben (gyártja a Glatt cég, WSG 5 típus) 50 °C-os bevezetett levegőt alkalmazva fluidjzáljuk, a meleg levegő alulról áramlik be és a porlasztópisztoly a fluidágy felső részébe, lefele irányított porlasztósugárral van beszerelve. A latexkeveréket 33 g/perc porlasztási sebességgel, vele együtt haladó betáplált meleg levegővel kiporlasztjuk, aminek során a kivezetett levegő hőmérséklete körülbelül 35 °C-ra áll be. A bevonat felvitele 1 70 perc alatt kész. Ezután 10 percig szárítjuk gyengén fluidizálva, meleg levegő befúvásával, és a bevont magokat lemezen szétterítjük és légkeríngtetős szárítószekrényben 40 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. A bevont magokat az USA Gyógyszerkönyv XXI. kiadása szerint (Paddle-módszer) vizsgáljuk, 100 fordulatlperc fordulatszám alklmazásával. A hatóanyagleadás mesterséges gyomornedvben 2 óra alatt 5%-nál kisebb. Ezután a gyomornedvet 6,8 pH-jú mesterséges bélnedvvel cseréltük fel. Ebben az esetben a hatóanyagleadás 1 óra után 75% fölött, 2 óra után 85% fölött van. A bevont kristályok 547 g-ját összekeverjük 300 g mikrokristályos cellulózzal (Avicel PH 101), 150 g kukoricakeményítővel és 3 g magnézium-sztearáttal, és excenterprésen 15 kN nyomóerővel 100 mm átmérőjű és 600 mg össztömegű tablettákká préseljük. Ezek a tabletták az USA Gyógyszerkönyv szerint Paddle-berendezésben 100 fordulat/percnél 5 percen belül szétesnek, ezközben a tablettákban kötötten jelenlevő sértetlen bevont részecskék gyomornedvben 2 óra alatt az előbbihez hasonlóan 5%-nál kisebb, a gyomornedvet ezután mesterséges bélnedvre cserélve 1 óra alatt a hatóanyag több mint 75%-a, 2 óra után több mint 81%-a oldódik fel. 2 2. példa Szabályozott hatóanyagleadású bevont részecskék előállítása Egyenlő mennyiségű metakrilsavból és etil-akrilátból előállított emulziós polimer porlasztva szárításával nyert polimerpor 150 g-ját szuszpendáljuk 300 g vízben, és keverés közben hozzácsöpögte tünk 50,5 g 1 N nátrium-hidroxid oldatot. A további körülbelül 30 perc keverés után képződött latexet összekeverjük egy olyan emulziós polimer 250 g-jával, amely 1 tömegrész metil-metakrilátbó] és 2 tömegrész etil-akrilátból áll, cs szárazanyagtartalma 30%. 3,3 g polioxi-eulcn-szorbitán-monosztearátot (Tween 80) feloldunk 750 g vízben, az oldatban szuszpendálunk 100 g talkumot és végül keverés közben emulgeálunk benne 15 g acetil-citromsav-trietil-észtert. Ebbe a keverékbe beleöntjük a fenti latexkeveréket keverés közben, és még 10 percig, a teljes homogenizálódásig keverjük. Laboratóriumi fluidizáló berendezésben (Uniglatt gyártmány) 1 kg 0,3-0,8 mm ma^átmérőjű acetil-szalicilsav kristályt fluidizálunk 41 "C-os légárammal, és a porlasztandó szuszpenzió összesen 600 g-ját egy tömlős szivattyúval a porlasztó fúvókához vezetjük, amelyet a fluidágy felső részére, lefelé irányított porlasztósugárral szereltünk fel. A szuszpenziót ezután 1 mm fúvókaátmérő és 180 kPa porlasztási nyomás alkalmazásával 3,5 g/perc sebességgel folyamatosan beporlasztjuk. Eközben az elvezetett levegő hőmérséklete körülbelül 25 °C-ra áll be, a teljes porlasztási eljárás 4 óra alatt kész. A kristályoskat még körülbelül 5 percig fluidizáljuk gyenge légáramban, majd egy éjszakán át a levegőn szárítjuk. A hatóanyagleadást az USA Gyógyszerkönyv szerint, Paddle-berendezésben, az 1. példához hasonló módon határozzuk meg, mesterséges gyomornedvben 1 óra után 2,7% és 2 óra után 4,0 % szabadul fel. A gyomornedvet ezután mesterséges bélnedvre cserélve afelszabadulás 1 további óra után 62% és 2 óra után 85%. 3. példa Üres kapszulák előállítása 5,6 g poliakrilsavat (Carbopol 934 MH) szuszpendálunk 180 g vízben és hozzáadjuk 15 g poüetílénglikol 6000 60 g vízzel készített oldatát és 5 g políoxi-etilén-szorbitán-monosztearátot (Tween 80) 10 g vízben, és az elegyet keveijtik. Egyenlő tömegű metakrilsavat és etil-akrilátot tartalmazó, 30% szárazanyagtartalmú emulziós polimer 240 g-ját összekeverjük egy olyan emulziós polimer 105 g-jával, amely 1 rész metil-metakrilátot és 2 rész etil-akrilátot tartalmaz, és szárazanyagtartalma szintén 30%, és belekeverjük az először elkészített keveréket is. A kapott keveréket átvisszük egy légteleníthető keverőüstbe, és körülbelül 25 kPa-os csökkentett nyomáson hozzácsepegtetünk egy hígított ammónium-hidroxid oldatot, amelyet 10 g 3 N ammónium-hidorxidból és 64 g vízből állítottunk elő. A kapott keveréket merítőkádba visszük át. A zselatinkapszulák előállításánál szokásos merítési módszerrel olyan hengeres VA-acél sablonokat merítünk a diszperzióba, amilyeneket a kemény zselatinkapszulák előállításánál is szoktak használni, a merítési idő 3 másodperc és a rátapadt folyadékfilmet ezután a levegőn, szobahőmérsékleten és körülbelül 60% relatív levegőnedvesség-tartalomná] megszárítjuk. A kapott kapszulák fala körülbelül 200 /um-rel lesz vastagabb, és méretük megfelel az 1. kapszulaméretnek. A gyomornedvállóság vizsgálatára a kapszula alsó részébe 0,3%-os tejcukor — metilénkék porkeverék 250 mgját töltjük, és a kapszulát a felső rész rányomásával becsukjuk. A gyomornedvállóságot mesterséges gyomornedvben (0,1 N sósavoldat), USA Gyógyszerkönyv szerinti szétesést mérő berendezésben vizsgáljuk 2 óra hosszat. Ez alatt azidő alatt csak a kapszulafal enyhe megduzzadását lehet észlelni, és sem a folyadék nem hatol be a kapszulába, sem szétesés n$m következik be. Ezt követően a gyomornedvet 6,8 pH-196.701 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
