196700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan beadható, homogenizált, bázisos hidrofób hatóanyagot tartalmazó, emulzió formájú gyógyászati készítmények előállítására
1 2 IB táblázat A biszantrén oldhatósága különböző közegekben A közeg pH Oldhatóság (megírni) 5%-os dextrózoldat 4,6 10000 Fiziológiás konyhasóoldat 5,5 2000 Teljesvér 7,9 400 Plazma 7,7-8,2 90 Szérum 7,8 27 A táblázatból látható, hogy a biszantrén eléggé jól oldódik olyan közegekben, amelyek intravénás infúzió céljára alkalmazhatók (így a fiziológiás konyhasóoldatban és az 5%-os dextrózoldatban). Szérumban és plazmában azonban a magasabb pH következtében oldhatósága jelentős mértékben csökken, és ez lehet annak az oka, hogy a hatóanyag az infúzió helyén kicsapódik. Megfigyelhető továbbá, hogy oldékonysága teljesvérben sokkal nagyobb, mint akár plazmában, akár a szérumban. A hatóanyag oldhatósági jellemzőiből és más adatokból úgy látszik, hogy a hatóanyag esetleg megoszlás következtében a vörös vértestekbe kerül* amelyek a továbbiakban lassú felszabadulást eredményező hordozókként szerepelnek. így tehát, ha a hatóanyag megfelelően hosszú időn át oldatban tartható, ami lehetővé teszi a teljes vértérfogatban való tökéletes oldódást, akkor megoszlás jöhet létre közbenső csapadékkcpződés nélkül. A 3-/4,6-bisz(1,1,2,2-tetramctil-propil) -amino/-striazin 2-il/ -3-azabicikío /3.2.2/nonán ízületi gyulladást csökkentő vegyületről összegyűjtött adatok arra utalnak, hogy ez a vegyület vízben csak jelentéktelenül oldódik, és így nem javasolható a hagyományos orális adagolási alakban például tablettákban való alkalmazása. E hatóanyag oldhatóságát meghatároztuk parenterálisan alkalmazható oldószerekben, és eredményeinket a II. táblázatban mutatjuk be. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy parenterálisan alkalmazható oldószerekben az oldékonyság 0,5 —1,5 mg/ml. Felületaktív szerek és polimerek — így a Tween 40,60 vagy 80, a polietilénglikol 300 vagy a poli(vinil-pirrolidon) - orálisan és parenterálisan elfogadható oldatai ezt az oldhatóságot legfeljebb 0,5 ~ l ,0 mg/ml-rel növelik. II. táblázat Az artritisz-elleni triazinszármazék oldhatósága parenterálisan alkalmazható oldószerekben Oldószer mg/ml Benzil-benzoát 1,3 Propilénglikol-izosztearát 1,5 Bcnzil-alkohol 0,8 Dimetil-acetamid 0,7 Etanol (USP®) * amerikai gyógyszerkönyvi minőségű <0,1 Propilénglikol < 0,1 1,3-Butiléngiikol 0,3 Triacetin 0,1 Cremophor® EL 0,2 Emulphor® EL—620P <0,1 Propilénglikol-izosztearát 0,3 Brij® 35,2%-os oldata 0,05 Mivel a fenti, artritisz-elleni hatású triazinszármazék bázis, szerves savak — mint társionok — hatását vizsgálták az oldékonyság javítása céljából. A borostyánkősavas és fahéjsavas só oldhatósága etanolban nagyobb. További hatóanyagkomplexeket állítottak elő különböző szerves és szervetlen savakkal. Egyes savak — így a hippursav, parafasav és foszforsav csekély mértékben javítják a hatóanyag vízben való oldhatóságát. Előzetes eredmények alapján a tervezett adagolási formákról a következőket állapítottuk meg: (a) a hatóanyag parenterális felszívódása elhanyagolható, és (b) orális felszívódása valamivel jobb, azonban a hatóanyag 90'? a a széklettel ürül ki. Ezekért az eredményekért bizonyos mértékig a hatóanyag oldhalatlansága a felelős. A hatóanyag oldhatatlanságának nehézségével kapcsolatos probléma megoldása céljából egyik célunknak tekintettük olyan adagolási forma kidolgozását, amely javítja a hatóanyag felszívódását mind intravénás, mind intramuszkuláris vagy intraartikuláris befecskendezés esetén, Egy ojaj/víz emulziós hatóanyagfelszabadító (hatóanyagkibocsátó) rendszerrel előnyösen megoldhatók hidrofil, ionizálható, vízben kevéssé oldódó hatóanyagok formulázási nehézségei. Egy ilyen rendszer előnyei: 1. A hatóanyag nagy helyi koncentrációjának kialakulása és érintkezés a vér komponenseivel és a szövetek anyagával minimálissá tehető. 2. A hatóanyagnak az olaj/víz emulzió olajos fázisában való jelenléte és szabályozottan gyors ütemű felszabadulása lehetővé teszi, hogy a hatóanyag a befecskendezés helyéről csapadékképződés nélkül továbbhaladjon. 3. A hatóanyag in vivo (vérben való) korlátozott oldhatósága a megfelelő emulziós formulázással megnövelhető. 4. A hatóanyagnak a befecskendezés helyén való helyi inmobilizúlódása ami a csapadékképződés következménye a szöveten, vagy a szöveti kötődés következménye - csökkenti egy potenciálisan toxikus hatóanyag biológiai hasznosulását (értékesülését). A biológiai lebomlást befolyásoló hatásának következtében, amelyet az emulzió kifejt, a hatóanyag inmobilizálódása kiküszöbölhető, ennek következtében a biológiai értékesülése növekszik, s így a legkisebb hatásos dózis csökkenthető, és a terápiás index (terápiás szélesség) növekszik. 5. A hatóanyag szívszövetbc való felvétele jelentős mértékben csökken. A kívánt termék formulázása során döntő tényezőnek kell tekinteni az emulzió következő jellemzőit: 1. Valamennyi komponensnek nemtoxikusnak és parenterális adagolásra alkalmasnak kell lennie. 2. Az összes emulziós részecskéknek legfeljebb 5 mikron méretűnek vagy ennél kisebb átmérőjűnek kell lennie (előnyösen szubmikronos méretűnek), különben az emulzió részecskéi a tüdő hajszálereit elzárják. 3. Az elmulziónak nem szabad aggregátumokat képeznie állás közben. 4. a) Az emulziónak a szükséges mértékben stabilis196 700 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
