196700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan beadható, homogenizált, bázisos hidrofób hatóanyagot tartalmazó, emulzió formájú gyógyászati készítmények előállítására
1 2 nak kel] lennie ahhoz, hogy a hatóanyagot lényegében teljesen elszállítsa az in vivo befecskendezés helyéről, és ezzel feltehetően csökkentse a helyi reakciókat. b) Ezzel szemben az emulziós részecskéknek nem szabad annyira intaktnak maradnia hosszú ideig, hogy szelektíven lerakodjanak a májban vagy más retikuloendoteliális rendszert tartalmazó szervben. Egyéb szemcsés hatóanyagfelszabadító rendszerek így a mikrogömbók, liposzómák és rutinszerűen elkészített emulziók - ezekben a szervekben, szelektíven felhalmozódnak. 5. A zsíremulziónak ellenállónak kell lennie sugárzási sterilizálással szemben, és kívánatos, hogy ellenálló legyen a szobahőmérséklethez közeli, szélesebb hőmérsékleti ingadozásoknak, 6. A zsíremulziónak ellenállónak kell lennie hoszszú időn át való tárolással szemben megtörés, krémképződés vagy pelyhesedés nélkül. 7. További követelmény, hogy a zsíremulziónak olyan összetételűnek kell lennie,hogy a vérnyomásra, vérkeringésre és más élettani működésekre semmiféle káros farmakológiai hatást ne fejtsen ki. Azt találtuk, hogy' a hatóanyag, a zsírok, emulgeálószerek, felületaktív (nedvesítő-) szerek, társ-nedvesítőszerek, bakteriosztatikus anyagok, tartósítószerek, antioxidánsok és oldószerek megfelelő kiválasztásával lipidekben oldható hatóanyagok számára emulziós rendszerek vivőanyagokként alkalmazhatók, és emlősöknek mellékreakciók (mellékhatások) nélkül adagolhatok. A találmány szerinti, új emulziós rendszerek jellemző vonásai különböző komponenseiből és komponensei kombinációiból erednek, és a következő kategóriákba sorolhatók: 1. Valamilyen olajos vivőanyag vagy olajos fázis, 2. az aktív komponens, 3. nedvesítő-vagy emulgeálószer, 4. társ-nedvesítőszer vagy emulgeáló segédanyag, 5. ionpárképző, 6. gyógyszergyártásban szokásosan használt egyéb segédanyag, mint például a) toxicitást módosító vagy krioprotektív szer (adott esetben), b) antioxidáns (adott esetben), c) bakteriosztatikus vagy tartósítószer (adott esetben), d) az emulziót stabilizáló és a krémképződést meggátló szer (adott esetben) és 7. víz. Az olajos fázis (1), amely a készítménynek körülbelül J —50%-át alkotja, a következőkből állhat: (a) természetes növényi olajok, például finomított szézámolaj, mogyoróolaj, olívaolaj, sáfrányolai, szójababolaj, valamint egy olajos vivőanyag, például benzil-benzoát, (b) félszintetikus mono-, di- vagy trigliceridek különkülön vagy ezek keverékei, például racém gliceril-1- inono palmitát, racém-gliceril-l-monooleát, 1,2-dipalmitin, 1,3-dipalmitin, trimirisztin, tripalnűtin, trisztearin, triolein, trielaidin, trilinolein, triheptadekanoát, továbbá frakcionált vagy szintetikus olajok, például a Miglyol® 810 és 812, amelyek a kaprilsav és kaprinsav trigliceridjeinek a keverékei (amelyeket frakcionált kókuszdióolajból állít elő a svédországi Dynamit Novel Chemicals cég), valamint a Neobee® M5, egy kókuszolajból eredő, frakcionált triglicerid, amelyet rekonstrituált állapotban, alkoholban oldható olajként állít elő a Drew Chemical Corp. Boonton, N. J Cég. A hatóanyag (aktív komponens) (2) valamilyen vízben kevéssé oldódó, ionizálható, hidrofób hatóanyag vagy vízben oldhatatlan, hidrofób, viszkózus, olajos folyadék lehet, amelynek ionizációs állandója megközelíti a fiziológiás pH^értéket. A felületaktív szerek (nedvesítőszerek) (3) lényegében mind vízoldható, mind vízben oldhatatlan típusúak lehetnek, például: (a) tojásból vagy szójából eredő természetes lecitinek vagy foszfolipidek, amelyeket tojás- vagy szójafoszfatideknek neveznek, így a tojáslecitin, a tojásból származó foszfatidil-etanolamin, foszfatidinsav, a növényi eredetű (hidrogénezett) monogalaktozil-díglicerid vagy a növényi eredetű (hidrogénezett) digalaktozil-diglicerid, (b) szintetikus lecitinek, így a dihexanoíl-L-a-lecitin, didekanoil-L-a-lecitin, didodekanoil-L-a-lecitin, ditetradekanoil-L-a-lecitin, dihexadekanoil-L-a-lecitin, dioktadekanoil-L-a-leeitín, dioleoil-L-a-lecitin, dilinoleoil-L-a-lecitin, a-palmitoi)-/J-oleoil-l-a-lecitin, L-a-glicero-foszforil-kolin, (c) a glicerinre vagy szorbitra alapozott szintetikus nedvesítőszerek, például a szorbitán-triizosztearát, triglicerol-diizosztearát és a triglicerol-pentaoleát, vagy a poli-oxietilezett szénhidrogénekre vagy növényi olajokra alapozott termékek, például a Cremaphor®EL vagy RIÍ40, az Emulphor®EL - 620P vagy EL-719 és az Arlacel® 1986. Társ-nedvesítőszerként (4) választható például a Pluronie® F-68, a tojáslecitin, és a szójalecitin, valamint 6- 20 szénatomos telített vagy telítetlen alifás savak. A fenti telített vagy telítetlen alifás savak külön-külön íonpárképzőként (5) is szerepelhetnek, tehát képesek egy erős ionpárkötés képzésére a megfelelő, vízben oldhatatlan, hidrofób, ionizálható bázisos hatóanyaggal. így a hatóanyag egy olaj/víz emulziós felszabadító rendszer olajos fázisán belül egyrészt megkötődik, másrészt szolubilizálódik. A társ-nedvesítőszerek (4) és az ionpárképzők (5) lehetnek telített vagy telítetlen alifás savak vagy aromás savak, például kapronsav, önántsav, kaprilsav, kaprinsav, laurinsav, palinitinsav, sztearinsav, arachidonsav, arachidinsav, olajsav, linolénsav, linoleinsav, hidroxibenzoesavak és fahéjsavak. Savas természetű hatóanyagok esetében az ionpárképzők szerepét gyógyászati szempontból elfogadható aminok, így a glukamin és homológjai tölthetik be. Ismeretes, hogy ionpárok különböző típusai nagy polaritású vagy erősen szolvatáló oldószerek jelenlétében a megfelelő ionokra disszociálnak. Ilyen oldószerek például a víz, az alifás alkoholok és a víztartalmú szerves oldószerek. Abból a célból, hogy az ionokat szorosan kötött ionpár alakjában megtartsuk, kis polaritású közeget kell alkalmaznunk: ilyenek az (1) alatt leirt olajos fázisok. Ezek az ionpárok a hatóanyagot amfipátiás molekulákká változtatják, s ennek következtében az emulziók in vitro stabilizálásában társ-nedvesítőszerek szerepét játsszák. E hatóanyagkibocsátó parenterális emulziós rendszer egyik legfontosabb jellemzője a termék in vitro tárolási stabilitása. Befecskendezés után azonban az emulzió in vivo destabilizálódik (stabilitását elveszti), s ennek következtében a hatóanyag gyorsan felszabadul. Adott esetben valamilyen krioprotektív vagy a tonicitást módosító szer (6a), így glicerin, laktóz, mannit vagy szorbit alkalmazható, amely fenntartja és biztosítja a megfelelő ozmózisnyomást a vizes fázisban. Antioxidáns (6b) adott esetben (tetszőlegesen) szintén alkalmazható: e célra megfelelő a dl-a-tokoferol. Amennyiben problémát jelent a sterilitás, akkor bakteriosztatikus vagy tartósítószerek (6c), például benzil-alkohol használható. A végső gyógyszerformának 96 700 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
