196700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan beadható, homogenizált, bázisos hidrofób hatóanyagot tartalmazó, emulzió formájú gyógyászati készítmények előállítására
1 2 geálószerből, ionpárképzőből és vízből parenteralisán beadható, homogenizált, emulzió formájú gyógyászati készítmények állíthatók elő úgy, hogy a hatóanyagot az ionpárképzővel reagáltatjuk és a kapott ionpárt a többi komponenssel emulzióvá homogenizáljuk. A fentiek alapján a találmányL tárgya eljárás parenterálisan beadható, homogenizált emulzió formájú gyógyászati készítmények előállítására, amelyek (a) 0,1 -5,0 tömegrész bázisos hidrofób hatóanyagot, (b) 0,2—20 tömegrész gyógyászati szempontból elfogadható olajos vivőanyagot vagy természetes eredetű növényi olajat vagy félszintetikus mono-, di- vagy trigliceridet, (e) 0,0-0,2 tömegrész felületaktív nedvesítőszert vagy emulgeálószert, (d) 0,0 -1,0 tömegrész társnedvesítőszert vagy emulgeáló segédanyagot, (e) ionpárképzőként 0,2-4,0 tömegrész 6-20 szénatomos telítetlen vagy telített alifás karbonsavat vagy aromás savat, (f) 0,0 0,005 tömegrész a gyógyszergyártásban szokásosan használt egyéb segédanyagot, célszerűen antioxidánst, valamint (g) a 100 tömegrészhez szükséges mennyiségben vizet tartalmaznak. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az (a) komponenst reagáltatjuk az (e) komponenssel, majd a kapott ionpárból olaj/víz emulziót képezünk úgy hogy egyesítjük a készítmény többi komponensével ezután az így kapott emulziót 5500-10340 kPa nyo máson homogenizáljuk és így a részecsekeméretel 0,1 70 és 0,5 mikron közötti nagyságra csökkentjük, A találmány szerinti eljárásban végbemenő ionpár képzés elméletének és alkalmazásának tárgyalása a következő közleményekben található: Naunyn-Schmi edeberg's Arch. Pharmacol. 264, 55 (1969), J. Pharm. Pharmacol. Suppl. 28, 75P (1976), J. Pharm. Pharmacol. 36,45 (1984)/. Ismeretes ugyanis, hogy a bázisos hatóanyagok (amelyek pKa értéke magasabb, mint a fiziológiás plI- ér< k vagy ahhoz közel áll) fiziológiai környezetbe juttatva (például intravénás infúzió esetében) olyan molekulaformává alakulnak, amelynek oldhatósága lényegesen kisebb. Ennek eredményeként a hatóanyag kicsapódik, s így lokálisan felhalmozódnak az esetlegesen irritáló vegyületek. A pKa érték olyan molekuláris tulajdonság, amely a vegyület szerkezetében végzett kovalens kötésmódosítás nélkül nem változtatható meg. Az adott vegyület preklinikai vizsgálati stádiumának bármely késői lépésében egy kovalens kötés megváltoztatása új kémiai vegyületet eredményez, aminek következtében az öszszes hatástani, toxikológiai, farmakokinetikai és egyéb biológiai vizsgálatokat meg kell ismételni. Sok esetben a kovalens szerkezeti módosítás a farmakológiái hatékonyság csökkenéséhez vagy teljes eltűnéséhez vezet. A találmány szerinti eljárással előállított,emulziós formájú gyógyászati készítmények lehetővé teszik a hatóanyagok helyi kicsapódásának az elkerülését a hatóanyagmolekula kovalens szerkezeti módosítása nélkül. A vízben oldhatatlan, hidrofób, bázisos jellegű ha tóanyagok közé tartoznak például egyes daganatgátlö szerek - így például a 9,10-antracén-dikarboxaldehidbisz(2-imidazolin-2-il-hidrazon) (a következőkben biszantrén-bázis, lásd a 4 258 181 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást), valamint az adriamicinbuzis (lásd a 3 590 028 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). A 3-/4,6-bisz /(1,1,2,2-tetrametilpropil)amino/ -s-triazin-2-il/-3-azabiciklo- /3.2.2/nonán amely ízűiéit gyulladást csökkentő szer (lásd a 4 261 892 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást) szintén vízben alig oldódó, hidrofób, ionizálható hatóanyag. Véleményünk szerint a találmány szerinti eljárás számos más hatóanyag esetében alkalmazható, amelyek közül egyesek ismert, kereskedelmi forgalomban lévő termékek, másokat az irodalomban közöltek. Ilyenek például: a triamteren nevű vizelethajtó(3 081 230 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, 1963, Smith, Kline and French cég), az amfotericin B gombaellenes szer, lásd: Gold és munkatársai: Antibiot. Ann. 1955-1956, 579, illetve 2 908 611 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, 1959, Olin Mathieson cég), az ibuprofen gyulladáscsökkentő szer (3 385 886 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, 1968, Boots Pure Drug Company Ltd. cég), az indometacin gyulladáscsökkentő szer (3 161 654 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, 1964, Merck and Co.), a terfenadin RMI-9918 antihisztamin, amelynek központi idegrendszeri mellékhatásai nincsenek /(Annual Drug Data Report 3, 246 (1981), Richardson-Merrell Inc./, a trifenil-foszforanilidén-karbaminsav-etil-észter (farmakológiai hatását nem közölték, lásd a 137 716 számú Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírást), a fenil-/7- (4-piridil)pirazolo /1,5-a/pirimidin-3-il/-metanon és a 2-furil-/7^3-piridil)pirazolo/l ,5-a/pirimidin-3-il/-metanon szorongásoldó szerek (4 521 422 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), az 5-(3- brómfenil-1,2,4-triazolo-/l ,5-c/pirimidin)-2-amin asztmaellenes szer 190 936 számú magyar szabadalmi leírás), a ciszplatin hidrofób komplexei, így a 2-hidrazino-4,5-dihidro-lH-imidazol 1 : 1 arányú vegyülete platina(II)-kloriddal és az 5-hidrazino-3,4-dihidro-2H- pirrol-vegyülete platina(II)-kloriddal, amelyek daganatgátló szerek (lásd 4 550 169 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Az 1. ábra mutatja a biszantrén oldékonyságát vízben. A 2. ábra mutatja a biszantrén oldékonyságát kiválasztott közegekben és biológiai folyadékokban. A 3A, 3B, 4A, 4B, 5A és 5B ábrák kutyák vénájának a fényképét mutatják. A 6. ábra hím állatokból álló csoport átlagos fehérvérsejtszámának görbéjét mutatja. A 7. ábra nőstény állatokból álló csoport átlagos fehérvérsejtszámának görbéjét mutatja. Emberek és állatok kezelése során számos esetben szükség lehet a hatóanyag intravénás adagolására. Az intravénás adagolási mód a hatóanyag szervezetbe való bevitelének leggyorsabb és legközvetlenebb útja. Ennek során azonban az intravénás befecskendezés helyén káros reakciók léphetnek fel, amelyek a következő tényezőknek a következményei: (a) egy esetlegesen irritáló hatóanyag termodinamikai okokból lokálisan nagy mennyiségekben kicsapódik, (b) a hatóanyag azon eredendő tulajdonsága, hogy a befecskendezés helyén lévő szövetekhez kötődik, aminek következtében a hatóanyag lokálisan felhalmozódik, és (c) az injekciós tű megkárosítja a vénát, aminek következtében a hatóanyag az érből kiszivárog és a hatásának kitett szövetet megtámadja. Amint az Acta Anesthesiologica Belgica 1973 (3. szám), 230. oldalán közük, intravénás infúziók és injekciók során a helyi tromboflebitisz még szembetűnő baktériumos szennyezés nélkül is igen gyakori. 196.700 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
