196700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan beadható, homogenizált, bázisos hidrofób hatóanyagot tartalmazó, emulzió formájú gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás parenterálísan beadható, homogenizált, bázisos hidrofób hatóanyagot tartalmazó, emulzió formájú gyógyászati készítmények előállítására. Az emulziós rendszerek a múltban általában olyan adagolási formák voltak, amelyeket olajok orális adagolására vagy topikálisan (helyileg) alkalmazott termékek vagy kozmetikumok esetében alkalmaztak. Jelenleg a parenterális úton adagolt hatóanyagokat is emulzió formájában szerelik ki. L.D. Pelham /Am, J. Hosp. Pharm. 38, 198 (1981)/ szerint az utóbbi évtized során a teljes parenterális táplálás (TPN) az egyik legfontosabb előrehaladás az intenzív betegellátásban: ez az egyik eszköze olyan betegek intravénás táplálásának, akiknek a szervezete nem képes tápanyagok felvételére a gyomor-bélrendszerük útján. Az infúzióban adott tápanyagok például aminosavak, szőlőcukor, elektrolitok, ásványt anyagok, vitaminok, zsírsavak és nyomelemek lehetnek. A fentebb idézett közleményben L.D. Pelham ismerteti, hogy az európai országokban az intravénás zsíremulziók több mint 20 éve kereskedelmi forgalomban vannak, az. Egyesült Állantokban viszont egészen a legújabb időig korlátozták alkalmazásukat az általuk előidézett súlyos, és nem ritkán végzetes reakciók következtében /Br. J. Surg. 52, 795 (1965), valamint Drug Inteil. Clin. Pharm. 6, 321 (1972)/. A Lipomul® készítményt, az Egyesült Államokban elsőként bevezetett intravénás zsíremulziót 1965-ben viszszavonták, mivel többen beszámoltak azé készítmény által előidézett „elzsírosodási tünetcsoportról” (,,fat overloading syndrome”) /Br. J. Surg 52, 291 (1965), valamint Metabolism 6, 815 (1957)/. Az Intralipid® nevű készítményt (a Cutter Laboratories cég terméke) az Egyesült Államokban 1975-ben engedélyezték. Európában már több évvel előbb forgalomban volt. A második intravénás zsíremulziós készítményt Liposyn® néven hozta forgalomba 1979-ben az Abbott Laboratories cég. Az Intralipid® és Liposyn® többszörösen telítetlen zsírsavak forrásaként 10 tömeg/térfogat% (a következőkben: t/tf%) vagy 20 t/tPX szójaolajat és 10 tltP/c sáfrányolajat tartalmaz. Emulgeálószerként mindkét termék 1,2 t/tf% tisztított tojás-foszfolipidet tartalmaz, és vizet adnak hozzá olyan mennyiség ben, hogy az emulzió 10 t/tf% vagy 20 t/tfi#;-os legyen Az Egyesült Álalmokban a legújabb időkig csak a 10 t/tf%-os emulziók voltak kaphatók. Európában főként a 20 t/tfir-os emulziókat használják /Surg. Clin. North Am. 58, 1055 (1978)/. Az izotóniás jelleg kialakítási céljából az Intralipid®-hez 2,25 t/tf%,a Liposyn®hez 2,5 t/tP% glicerint, azaz vízoldható anyagot adnak. My vei a zsír ozmózisnyomása igen csekély, a glicerin kétszer akkora ozmotikus töltést fejt ki, mint az azonos tömegű glukóz, mannit vagy szorbit /N. Engl. J. Med, 297, 1444 (1977)/. Mind az Intralipid®^nind a Ljposyn® pH-értéke 5,5—8, az emulgeált zsírrészecskék átmérője mind az Intralipid®-ban, mind a Liposyn®ben 0,1 -0,5 fi, valamivel kisebb, mint az endogén chylomikronok mérete, amint ezt több közleményben /lásd például: Metabolism, 27. 1109 (1978)/. A hetvenes évek kezdetétől azoknak a közleményeknek a legnagyobb része, amelyek zsíremulziók káros mellékhatásairól számoltak be, az Intralipid® alkalmazásával állt kapcsolatban, mindössze azért, mert ez volt az egyetlen, kereskedelmi forgalomban lévő zsíremulzió. Hasonló káros mellékitatásokat közöltek a Jáposyn®-rel kapcsolatban az idő előrehaladásával. ügy látszik, hogy az Intralipid® és Liposyn® alkalmazása lényegesen kevesebb és enyhébb káros reakcióval járt, mint a Lipomul® használata /Can. Med. Assoc. J. Ill, 152(1974), valamint a „Liposyn® Kutatási Konferencia” előadásai, North Chicago, Ab bott laboratories (1979)/. A legtöbb közlemény jelenleg a túlságosan nagy adagok hatásáról jelenik meg /Arch. Surg. 111, 1391 (1976)/. Zsírinfuziókkal kapcsolatban kétféle típusú káros reakció léphet fel. Az első típusú reakció általában heveny vagy enyhe, és az infúzió időtartama alatt jelentkezik. Ä második típusú reakció később jelentkezik, az intravénás zsíremulzió huzamosabb alkalmazása során. A leggyakrabban megfigyelt heveny reakciók a lázas állapotok, hideglelés, borzongás, valamint mellkasi vagy hátban jelentkező fájdalom /J. Pediatr. 86, 2 (1975)/. Igen gyors infúzió szívdobogást, gyors légzést, mellkasi nyomásérzést, zihálást, cianózíst, hányingert, a befecskendezés helyén jelentkező fájdalomérzést, olajos íz érzését és fejfájást okozhat /Br. J. Surg, 52, 291 (1965)/, Az utóbbi években népszerűbbé vált az. intravénás zsíremulzió alkalmazása kalóriaforrásként, amelyeket kezdetben az esszenciális zslrsavellátás céljára tartottak fenn /3 169 094 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, valamint M. T. Yeo és munkatársai: Arch. Surg. 106, 792 (1973)/. Ljungberg és Jcppsson /Acta Pharmacal et Toxicol. 36, 312 (1975)/ 1970-ben, 1972-ben és 1973-ban vizsgálták azokat a farmakodinámiáshatásokat, amelyek lipidoldliató anyagoknak emulziók vivőanyagaként való alkalmazása során fellépnek. Ezeket a hatásokat olyan szójababolaj-emulziók parenterális adagolása után vizsgálták, amelyek az olajos fázisban különböző, oldott hatóanyagokat tartalmaztak. Hatóanyagokként barbitursavakat, ciklandelátot, nitroglíeerint és diazepamot alkalmaztak. Eredményeik azt mutatták, hogy emulziós készítményeik alkalmas vivőanyagok intramuszkuláris adagolás céljára szánt lipidoldható hatóanyagokhoz, mivel a farmakológiái Itatások közel ugyanazok voltak, mint amelyeket nátriumsóik vizes oldatának adagolása után megfigyeltek. Megfigyelték továbbá, hogy az alvás ideje hosszabbá vált, ha a barbitursavakat szójababemulzió olajos fázisában adagolták, mint abban az esetben, ha > rtíégfelelő nátriumsó oldatát átlagolták. Ezeket az eredményeket azzal magyatázt.lk, hogy az olajrészecskékből B hatóanyag lassan szabadul fel, és annak lehetőségét is felvetették, hogy a hatóanyag specifikusabban jut a központi idegrendszerbe, ha az olajcseppecskék tartalmazzák a hatóanyagot /R. Jeppsson, ActaPharmaceutica Suecica 9, 81 (1972)/. Közölték, hogy a diazepam emulziója kereskedelmi forgalomban van /O. Dardel és munkatársai: Anaesth. Scand. 20, 221 (1976)/. Ezt a lipidemulziót a Vitrum AB cég (Svédország) állítja elő, és számos hasonlóságot mutat az Intralipid®-hez. Megfigyelték, hogy az új lipidemulziós forma jelentős mértékben csökkenti azoknak a lokális (helyi) mellékhatásoknak a gyakoriságát, amelyek a vénás rendszert érintik, továbbá azt találták, hogy a diazepam különböző módon elkészített alakjainak terápiás hatásában nincsen jelentős különbség. Felismertük, hogy egy bázisos hidrofób hatóanyagból olajos vivőanyagból, felületaktív (nedvesítő-) szerből vagy emulgeálószerből, társ-nedvesítő- vagy emul-96.700 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 i
