196609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 609 6 Előnyösek továbbá azok a kiindulási anyagok, amelyek egy itnidazolgyíírű 1-helyzetben levő hidrogénatomja helyén aminovédőcsoportot tartalmaznak. A kiindulási anyag molekulában több — azonos vagy - védett amino- és/vagy hidroxilcsoport is előfordulhat. Ha ezek a védőcsoportok különbözőek, sok esetben szelektíven is lehasíthatók. Az „aminovédőcsoport” kifejezés átlalánosan ismert, olyan csoportokat jelöl, amelyek egy aminocsoportnak a kémiai reakcióktól való megvédésére (blokkolására) képesek, és amelyek a molekula más részén végrehajtott, kívánt reakció lezajlása után könnyen eltávolítliatóak. Az ilyen csoportok jellemző példáiként említjük az adott esetben helyettesített acilcsoportokat, az adott esetben helyettesített arilcsoporloknt (például a 2,4-dinitro-fenil-csoportol), az adott esetben helyettesített aralkilcsoportokat (például a benzil-, 4-nitro-benzil- és trifenil-metil-csoportot), továbbá különösen a benzil-oxi-metil-csoportot (BŐM). Minthogy az aminovédőcsoportokat a kívánt reakció vagy reakciósor lejátszódása után eltávolítjuk, e csoportok fajtája cs mérete nem meghatározó; előnyös azonban, ha ezek a csoportok 1-20 szénatomosak, még előnyösebb, ha 1—8 szénatomosak. Az ,,acilcsoport” megjelölést a találmány szerinti eljárást illetően a legtágabb értelemben tekintjük. A megjelölés magában foglalja az alifás-, aralifás-, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakbó! levezetett acilcsoportokat, valamint különösen az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- és mindenekelőtt az aralkoxi-karbonil-csoportokat. Ilyen acilcsoportok például az alkanoilcsoportok, így az acetil-, propionil- és butirilcsoport; az aralkanoilcsoportok, például a fenacetilcsoport; az aroilcsoportok, például a benzoil- és toluilcsoport; az aril-oxi-alkanoil-csoportok, például a fenoxi-acetil-csoport; az alkoxi-karbonilcsoportok, például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, BOC és 2-jódetoxi-karbonil-csoport; az aralkíl-oxi-karboníl-csoportok, például a CBZ („karbobenzoxi”), 4-metoxibenzil-oxi-karbonil- és az FMOC csoport. Előnyös aminovédőcsoportok a CBZ, FMOC, benzil-, acelil- és BŐM csoportok. A ,,hidroxilvédőcsoport” kifejezés ugyancsak általánosan ismert, olyan csoportokat jelöl, amelyek egy hidroxilcsoportnak a kémiai reakcióktól való megvédésére képesek, és amelyek a molekula más részén végrehajtott, kívánt reakció lezajlása után könnyen eltávolítliatóak. Az ilyen csoportok jellemző példáiként említjük az előzőekben megnevezett, adott esetben helyettesített aril-, aralkil- és acilcsoportokat, továbbá az alkilcsoportokat is. A hidroxiivédőcsoportok természete és mérete nem meghatározó, minthogy ezeket a kívánt kémiai reakció vagy reakciósor lejátszódása után eltávolítjuk. Előnyösek azonban az 1—20 sz.énatomos, különösen előnyösek az 1—10 szénatomos védőcsoportok. A hidroxiivédőcsoportok lehetnek például benzil-, p-nitro-benzoil-, p-toluolszulfonil- és acetilcsoportok, amelyek közül előnyösek a benzil- és acetilcsoportok. Az (I) általános képletű vegyiiletek kiindulási anyagul használt funkciós származékait az aminosav- és peptidszintézis szokásos eljárásainak megfelelően, például az előzőekben irodalmi hivatkozásként megadott alapműben és szabadalmi leírásokban szereplő e járások szerint állíthatjuk elő. Az. (I) általános képletei vcgyülcteket funekiós származékaikból — az alkalmazott védőcsoportnak megfelelően - például erős savakkal, célszerűen t ikló-ecetsavval vagy perklórsawal, vagy más erős szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal vagy' kínsawal; erős szerves karbonsavakkal, például triklór-ecetsavval vagy szulfonsavakkal, például benzols ml fon savval vagy p-toluolszulfonsawal szabadítjuk f ;i. Alkalmazhatunk a reakcióban közömbös oldószert is, de ennek alkalmazása nem mindig szükséges, közömbös oldószerként előnyösen szerves oldószereket, például karbonasvakat, így ecetsavat; étereket, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt: amidokat, így DMF-ot; halogénezett szénhidrogéneket, így mctilénkloridot, továbbá alkoholokat, így metanolt, etanolt vagy izopropanolt, valamint vizet alkalmazunk. Számításba jönnek továbbá az előzőekben említett oldószerek elegyei. Előnyös oldószer a feleslegben alkalmazott trifhior-ceetsav további oldószer alkalmazása nélkül, valamint a perklórsav 9:1 arányú ecetsav 70 %-os perklórsav elegye formájában. A le! ásítás reakcióhőmérséklete célszerűen 0-50 °C közötti, előnyösen 15-30 °C (szobahőmérséklet). A BOC-csoportot például előnyösen metilénkloridban levő 40 %-os trifiuor-ecetsavval vagy 3—5 r, dioxános hidrogén-kloriddal hasítjuk le 15—30 °C-on. Az EMOC-csoporlot előnyösen l)MF-hnn készült 5 20 %-os diinetil-aminnal, dietil-aminna! vagy piperidinnel hasítjuk le 15—30 °C hőmérsékleten. A DNP-csoportot DMF, víz elegy ben levő 3—10 %-os 2-merkaptoetanollal is lebasíthatjuk 15—30 °C-on. A hidrogénezéssel eltávolítható védőcsoportokat, például a CBZ, BŐM vagy benzilcsoportot, iehasíthatjiik például katalitikus hidrogénezéssel, például nemesfémkata'izátor, így palládiumkatalizátor jelenlétében, ahol a katalizátort célszerűen hordozóra, például szén-hordozóra felvitt formában alkalmazzuk. Hidrogént leadó anyagként alkalmasak a hangyasav sói is, előnyös az ammónium-formiát. Oldószerként megfelelnek az előzőekben felsorolt oldószerek, különösen az alkoholok, így például a metanol és az etanol vrgy az amidok, így például a DMF. A védőcsoportok hidrogénezéssel való eltávolítását általában 0—100 °C hőmérsékleten, 1 200 bar nyomáson,előnyösen 20 30 C hőmérsékleten, I 10 bar nyomáson végezzük. A CBZ-csoportot például sikeresen lehasíthatjuk metanolban 5—10 % fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezve 20—30 O r-,-^,-on. Az (I) általános képletű vegyiiieteket előállíthatjuk szoknak a megfelelő vegyieteknek a redukálásával is, rmelyek az (!) általános képletű vegyidet CII2 "NH csoportja helyén —HC=N- csoportot vagy- CH(OH)- csoportja helyén egy -CO— csoportot, tartalmaznak. A redukálás kiindulási anyagaiként az X—Z -NH — Cl ÍR C1101I Cl 12 CO Ni! CIIR' C1I=N CHY—CnH2n—R2 általános képletű Schiff-bázísok alkalmasak, amelyek az X-Z-NH-CHRCHOH- CH2—CO-NH-CHR1—CHO általános képletű a'de-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
