196609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196 609 8 hidek és a H2N CHY CnII2n R2 általános képletű aminok reagáltatásával állíthatók elő. Ezek előnyösen katalitikusán, az előzőekben ismertetett körülmények között (I) általános képletű vegyületekké hidrogénezhetők, például a hidrogénezést végezhetjük nemesfémkatalizátor, így szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, közömbös oldószerben, így metanolban 20 30 °C hőmérsékleten, 1 10 bar nyomáson. Továbbá az X Z-NII CIIR CO CH2 CO —NH-CHR1 -CHj-NH-CHY-CnH2n-R2 általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké redukálhatok például komplex fémhidriddel, így nátrium-bór-hidriddel közömbös oldószerben, így metanolban -10 és +30 °C közötti hőmérsékleten. Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben valamely funkciósán kötött aminocsoport az előzőekben ismertetett módszerek valamelyike szerint szolvolizálással vagy hidrogénezéssel szabaddá tehető. Lehetséges továbbá az Yhelyettesítőként—COOR4 csoportot tartalmazó (I) általános képletű észterek redukálása a megfelelő (l) általános képletű hidroxilvegyületté (Y = CII2OII) például diiz.obutil-alumínium-hidríddel közömbös oldószerben, így diklórmetánban -60 és +30 °C közötti hőmérsékleten. Az új (I) általános képletű vegyületek hordozóés/vagy segédanyaggal, és kívánt esetben valamely vitaminnal összekeverve és megfelelő adagolási formára hozva gyógyászati készítményekké alakíthatók. Az így kapott készítmények a humán- és az állatgyógyászat területén gyógyszerként alkalmazhatók. Hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek enterális (például rektális) vagy parenterális alkalmazásra vagy például inhalálásra szolgáló permet céljára alkalmasak és nem reagálnak az új (1) általános képletű vegyületekkel. Ilyen anyagok például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkohol, a polietilénglikol, a glicerin-triacetát és más zsírsav-gliceridek, a zselatin és a szójalecitin. Rektális alkalmazásra kúpok, parenterális alkalmazásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok alkalmazhatók, amelyek a hatóanyagot hajtógázelegyben — például fluor-klór-szénhidrogénekben — oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák. A hatóanyagot erre a célra célszerűen mikronizált formában, esetleg egy vagy több kiegészítésként alkalmazott, fiziológiás szempontból elfogadható oldószer, például etanol, jelenlétében használjuk. Az inhaláló oldatok szokásos inhalátorok alkalmazásával használhatók. A találmány szerint előállított új vegyületek liofilizálhatók, és a kapott liofilizátumok például injekciós készítmények előállítására használhatóak. Az említett készítmények sterilezhetők és/vagy tartalmazhatnak- segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőés/vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, pufferoló anyagokat, színezékeket és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben tartalmazhatnak még egy- vagy többféle vitamint. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek ember vagy állat terápiás kezelésére alkalmasak, betegségek, különösen reninfiiggő magas vérnyomás vagi' hiperaldoszteronizmus kezelésére alkalmasak. A találmány szerint előállított anyagokat más, ismert, a kereskedelmi forgalomban kapható peptidekkel analóg módon, különösképpen a 77028. számú publikált európai szabadalmi bejelentésben leírt vegyületekkel analóg módon adagoljuk, előnyösen 100 mg — 30 g, különösen előnyösen 500 mg és 5 g közötti dózisegységekben. A napi dózis előnyösen 2-600 mg/testtömeg kb. Az alkalmazandó dózist azonban minden egyes betegnél különböző tényezők befolyásolják, így például az. alkalmazott speciális vegyület aktivitása, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, tápláléka, a gyógyszer beadásának időpontja és útja, a kiválasztás sebessége, az r Ikalmazott gyógyszerkombináció cs a kezelendő betegség súlyossága. Előnyös a perenterális alkalmazás. A következő példákban a „szokásos módon feldolgozzuk” kifejezésen a következő feldolgozási eljárást értjük: ha szükséges, vizet adunk hozzá, a pH-t 6 és 8 közé állítjuk, éterrel vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szántjuk, szűrjük, hepároljuk és a visszamaradó anyagot Kieselgélcti kromalografáljuk és/vagy kristályosítj ik. 1. pclda 1 g BOC-Phe-His(DNP)-Sta-N-[ 1 -(N-/i-hidroxi-metil - 2 - fenil-etil/ - N - FMOC-amino-metil) - 2 - metil. bu ilj-amidot [,,BOC - Phe-His(DNP)-Sta-lle - red- N(FMOC)-Phe-ol”, o.p. 135-138 °Cj 20 ml DMF- ban oldunk, zavarodásig vizet adunk hozzá, ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oidat adagolásával pH 8,5-re állítjuk be, majd cscppcukcnt 10 ml 2-merkaptoetanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C-on keverjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáion szárítjuk, bepároljuk, majd az így kapott olajos „l;OC-Phe-His-Sta-lle-red-N(FMOC)-Phe-ol”-t 6 ml piperidin és 15 ml DMF elegyében oldjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd bepároljuk és a viszszimaradó anyagot éterrel eldörzsöljük, kromatográfiásan és Sephadex LH-20-on tisztítjuk. így 0,6 g BOC-Phe-His-Sta - N - [1-(N /hidroxi-metil - 2 - fenilet il/-amino-metil)-2-metil-butilj-amidot („BOC-Pheílis-Sta-lle-red-Phe-ol”; o.p. 100 103 °C) nyerünk. A példában kiindulási anyagul szolgáló vegyilletet úgy állítjuk elő, hogy BOC-lle-OH-t H-Phe-OMe-vel (o.p. 118 °C) diklór-metánban DCC/HOBt jelenlétében BOC-Ue-Phe-OMe-ré (o.p. 118 °C) kondenzálunk (o.p. 118 °C), ezt benzolban nátnum-bisz(2- n etoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel 2-(2-BOC-amino- 3 metil-pentil-amino)-3-fenil-propanollá [„BOC-Iler< d-Phe-ol”, o.p. 78 °C] redukáljuk, majd a redukált terméket acetonban FMOC-CL/NaHC03-tal reagáltatva 2-[N-FMOC-N-(2-BOC-amino-3-metil-pentil)a nino]-3-fenil-propanollá [„BOC-Ile-red-N(FMOC)Fhe-ol”, olaj] alakítjuk, majd a kapott termékről a FOC-csoportot dioxános 2n hidrogén-kloriddal lehasítjuk. A kapott 2-| N-FM()C-N-(2-amino-3-melilfentil)-amino]-3-fenil-propanolt [„lle-red-N-(FMOC)Fhe-ol”] BOC-Sta-OH(DCC)HOBt-vel reagáltatva , BOC-Sta-lle-red-N(FMOC)-Phe-ol”-lá alakítjuk. Ez 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
