196609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

3

196 609

4

inában is leltet. Ennek megfelelően néhány előnyös -NH-CHY-CnfJ2n- R2 csoport az alábbi:

-NH-CH(COO)-CH2 C6 Hs -NH~CH(COOCI l3)~CH2 C6115 -NH-CH(COOC2 Hs )-CH2 C6 Hs -NH- CM(CH2 OH>-CM2 C6 H5

(„Phe—OH”) („Phe-OMe”) („Phe-OEt”) („Phe-ol”)-NII-CH(COOH)-CH2-p-C6H4OH („Tyr-OH”) -NH-CH(COOCH3)-CH2-p-C6H4OH („Tyr-OMe”) -NH-CH(COOC2 Hs )-CH2 -p-C6 H4 OH

(„Tyr-OEt”)-Nil CH(CII2OH) CM2-p-C6H4OII („Tyr-ol”)

A fentiekből látható, hogy az ,,-ol, -OH, -OMe, ill. OEt megjelölések az Y helyettesítő ~CH2OH, —COOH, ill. COOalkil jelentéseinek felelnek meg.

A csoportok —CHY— királis centruma különböző enantiomerek formájában lehet jelen, az alapul szolgáló aminosavak S-formájának megfelelő forma az előnyös. Ha más megjelölés nem szerepel, a következőkben megadott vegyületek -CHY- csoportjukat tekintve mindig az Y és R2 helyettesítők által megszabott megfelelő aminosav S-formájának megfelelő formában fordulnak elő'.

Az Nil CHY Cnll2n R2 csoport további előnyös képviselői az -NH-CH2 —CníI2n ~R2 csoportok, például az-NH-(CH2)2-R2 csoport, közelebbről különösen az -NH—CH2-fenil- vagy -NH-CH2- (hidroxi-fenil)-csoport.

A találmány tárgya a fentieknek megfelelően különösen azon (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, amelyekben legalább egy az előzőekben megadott előnyös jelentésű csoport van A találmány szerint előállított vegyületek néhány előnyös csoportja az (I) általános képlet alá eső (la)—(Id) általános képlettel jellemezhető.

Az (la) általános képletben:

X jelentése BOC csoport;

Z jelentése Phe-Arg, Phe-Asn, Phe-Gln, Phe-His, Phe-Lys, Phe-NLeu vagy Phe-Orn csoport; R jelentése izobutilcsoport vagy ciklohexil-metilcsoport;

R1 jelentése elágazó láncú 3—4 szénatomos aikilcsoport;

Y jelentése hidrogénatom, -COOH, -COOCH3 -COOC2H5 vagy -CH2OH csoport,

n értéke 1 vagy 2 és

R2 jelentése adott esetben hidroxiícsoporttal egyszer helyettesített fenilcsoport;

X jelentése BOC,

Z jelentése Phe-His csoport,

R jelentése izobutil- vagy ciklohexil-metil-csoport,

R1 jelentése elágazó láncú 3—4 szénatomos alkilcsoport,

Y jelentése hidrogénatom, —COOCH3 vagy —CHjOH csoport,

n értéke 1 vagy 2 és

R2 jelentése adott esetben hidroxiícsoporttal egyszer helyettesített fenilcsoport,;

az (1c) általános képletben: X jelentése BOC,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Z jelentése 1 he-His csoport,

R jelentése izobutil- vagy ciklohexil-metil-csoport,

R‘ jelentése tiágazó láncú 3—4 szénatomos alkilcsoport,

Y jelentése hidrogénatom, -COOCH3 vagy —CH2 OH csoport,

u értéke I vagy 2 és

R2 jelentése adott esetben hidroxiícsoporttal egyszer helyettesített fenilcsoport;

a z (Id) általános képletben > jelentése BOC,

7 jelentése Phe-llis csoport,

1. jelentése izobutil- vagy ciklohexil-metil-csoport,

Rl jelentése izopropil, izobutil vagy szek-butilcsoport,

Y jelentése hidrogénatom vagy —CH2OH csoport,

r értéke 1 és

R2 jelentése fenilcsoport.

A találmány szerint az (1) általános képletű vegyiileteket úgy állítjuk elő, hogy

a) az (I) általános képletű vegyületet valamely ONP- vagy FMOC-szárniazékából szolvolízálószerrel vagy BOM-származékából hidrogénezőszerrel kezelve felszabadítjuk vagy

b) egy olyan vegyületet, amely az (I) általános képletű vegyület egy -CH2-NH- csoportja helyén egy -HC=N— csoportot vagy egy -CHOH-- csoportja helyén egy — CO— csoportot tartalmaz, redukálunk, és

kívánt esetben valamely (1) általános képletű vegyület valamely észtercsoportját hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket és előállításuk kiindulási anyagait önmagukban ismert eljárásokkal állítjuk elő olyan reakciókörülmények között, amelyek ezeknél a reakcióknál szokásosak és ismertek. Ilyen eljárásokat ismertetnek alapmíívekben például a Houben—Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart szakirodalmi helyen, továbbá a 45 665., 77 028., 77 029. és 81 783. számú publikált európai szabadalmi bejelentésekben. Ezeken kívül más, itt nem felsorolt, önmagukban ismert eljárásváitozatok is használhatók.

A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is előállíthatjuk, úgy, hogy ezeket a vegyületeket nem különítjük el a reakcióelegyből, hanem rögtön tovább reagáltatjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületté.

Előnyösen az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy funkciós származékukból szolvoiízissel, főként hidrolízissel vagy hidrogénezéssel felszabadítjuk.

A szolvolízis, illetve hidrogénezés szempontjából előnyösek azok a kiindulási anyagok, amelyek egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyén a megfelelő védett amino- és/vagy hidroxiiesoportot tartalmazzák, előnyösen azok, amelyek egy nitrogénatomhoz kötődő hidrogénatom helyén egy aminovédőcsoportot tartalmaznak, különösen előnyösek a (II) általános képletű kiindulási anyagok. A (II) általános képletben Q jelentése aminovédőcsoport.

3