196609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peptidek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 609 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletei új peptidek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A képletben X jelentése (2—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport; Z jelentése Phe-Ala, Phe-Arg, Phe-Asn, Phe-Gln, Phc-Gly, Phe-Leu, Phe-Lys, Phe-D-Lys, Plie- Mct, Phe-Orn, l’hc-Nlen, Phe-llis vagy Gly; R jelentése izobutil- vagy ciklohexil-metil-csoport; R1 jelentése 3—4 szénatomos alkilcsoport; Y jelentése hidrogénatom, ~CH2OH vagy -COOR4 csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport és n értéke 1 vagy 2. A fentihez hasonló vegyületek ismertek a 77 028. számú publikált európai szabadalmi bejelentésből. A találmány célja értékes tulajdonságokkal bíró, különösen gyógyászati készítmények előállítására alkalmas új vegyületek előállítása. Arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I) általános képletű vegyületek igen értékes tulajdonságokkal bírnak. Mindenekelőtt a humán plazmareninek aktivitását gátolják. Ezt a hatást például F, Fyhrquist és mtsai eljárásával flásd a Clin. Chem. 22, 250-256 (1976) szakirodalmi helyen] igazolhatjuk. Említésre méltó, hogy az (1) általános,képletű vegyületek igen specifikus renin gátlók, más aszpartilproteinázok (például pepszin és katepszin D) gátlására csak jelentősen nagyobb koncentrációban képesek. Az (I) általános képletű vegyületek humán- és állatgyógyászati készítmények. hatóanyagaként alkalmazhatók. Különösen alkalmasak szív-, keringési- és érbetegségek, mindenekelőtt magas vérnyomás, szívelégtelenség és hiperaidoszteronizmus megelőzésére és kezelésére. Ezen kívül alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek diagnosztikai célokra is, közelebbről arra, hogy a magas vérnyomásban vagy hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegnél meghatározzuk a reninaktivitás lehetséges részesedését a patológiás állapot fenntartásában. Az eddigiekben használt és a következőkben szereplő rövidítések az -NH-CHR-CO- maradékban szereplő következő aminosnvakat képviselik (ahol R minden aminosavra az ismert, specifikus jelentésű) Abu 2-aminovajsav Alá alanin Arg arginin Asn aszparagin Dab 2,4-diaminovajsav Gin glutamin Gly glicin His hisztidin Ile izoleucin Leu leucin terc-Leu terc-leucin (2-amino-3,3-dimetil-vajsav) Lys lisin Met metionin NLeu norleucin (2-amino-hexánsav) Orn omitin l’h'i fenilalanin Prc. prolin r.tr-sztatin (3-hidroxi-4-amino-6-metil-heptánsav) ^k triptofán Tyi tirosin Val valin A , „rcd" megjelölés redukált pepi Elkötést jelent (azaz lyett).-CHj-NH- kötést a -CO-NH- kötés he-A további rövidítések jelentése a következő: noc terc-buíoxi-karbonil ROM benzil-oxi-metil CBZ benzil-oxi-karbonil DCC diciklohexil-karbodiimid DMF dimetil -formamid DNP 2,4-dinitro-fenil FMOC 9-fluorenil-methoxi-karbonil nőm 1 -liidroxi-bcu/.ot ria/.ol OMe metil-észter Í'OA fenoxi-acetil aHPC —(S)NH-CH(CH2-ciklohexil)—(S)COH— -CH2-CO-Az előzőekben említett aminosavak több enentiomer formában létezhetnek, a leírás előző és további részeiben, például az (I) általános képletű vegyületek íészeként valamennyi formában és ezek elegyeként (például DL-formában) is szerepelhetnek. Előnyös az L-forma és az S-konfíguráció. A továbbiakban felsorolandó egyes vegyiiletekben az aminosavak rövidítésein mindig az L-formájú aminosavat értjük, kivéve, ha kifejezetten más megjelölés szerepel; így például a „Sta” megjelölésen a felsorolt vegyületekben a 3S- f idroxi-4S-amino-6-metil-heptánsav egységet értjük. Az — NH— CHR1 ~CH2 — általános képletű csoport egy „redukált” aminosavmaradék. R1 előnyös jelentése szek-butil (az izoleucinból származtatva), vagy izobutil (leucinból), továbbá előnyösen propilcsoport (norvalinból), izopropilcsoport (valinból) vagy butilc söpört (norleucinból). A —CHR1— királis centrum különböző enantiomerek formájában létezhet, ezek közül előnyös a csoport alapjául szolgáló S-formájú „redukált" nminosnvnnk megfelelő forma. A továbbiakban, ha más megjelölés nem szerepel, az egyes megadott vegyületek -CHR1— csoportjukat tekintve mindig a megfelelő S-formájú „redukált” aminosavnak megfelelőek. R4 előnyös jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport. Z előnyös jelentése egy vagy két egymással peptidszerűen kapcsolódó aminosav maradék, különösen a Phe-His, továbbá előnyösen Phe-Ala, Phe-Arg, Phe- Asn, Phe-Gln, Phe-Gly, Phe-l!e, Phe-Lys, Phe-Met, l’he-NLeu, Phe-Orn csoportok. Y hidrogénatom; hidroxi-metii-csoport; karboxilrsoport, --COO(1 4 szénatomos a!kil)csoport, előí yösen metoxí-karbonil- vagy etoxi-karboml-csopoít. Az — NH— CHY—Cnkl2n— R2 csoportok előnyö- S3n aminosavakból levezetett csoportok, amelyeknek f arboxilcsoportja észterezett vagy redukált for-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
