196607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás didezoxi-nukleozidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 607 6 célból, hogy a hatóanyag a gyomor elhagyása után szívódjék fel a bélcsatornában.. Ez különösen előnyös a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, mint hatóanyagok esetében, mivel ezek a vegyületek a savas hidrolízissel szemben érzékenyek. A szájban történő helyi (topikus) adagolásra alkalmas készítmény a gyógycukor is, amely a hatóanyagot ízesítőszerrel együtt tartalmazza; például cukorral és akácmézgával vagy tragakantamézgáva! összekeverve. Ugyanerre a célra szolgálnak a pasztillák, amelyek a hatóanyagot közömbös vivőanyaggal, például zselatinnal és glicerinnel, vagy szaccharózzal és akácmézgával összekeverve tartalmazzák; hasonló célra szolgálnak a szájöblítő oldatok, amelyek a hatóanyagot megfelelő folyékony vivőanyagban eloszlatva tartalmazzák. Rektális (végbélen át történő) adagolás céljára a hatóanyagot megfelelő alapanyag - például kakaóvaj vagy valamilyen szalicilát — segítségével végbélkúppá alakíthatjuk. A vaginalis (hüvelyen át történő) adagolás céljára a hatóanyagot pesszárium, tampon, krém, gél, paszta, hab vagy permet formába hozhatjuk; ezek a hatóanyagot ismert vivőanyagokkal összekeverve tartalmazzák. A párénterális adagolás céljára alkalmazható készítmények vizes vagy nemvizes, izotóniás, steril, befecskendezhető oldatok, amelyek a hatóanyagon kívül antioxidánsokat, pufferanyagokat, bakteriosztatikus hatású anyagokat és további oldott anyagokat tartalmazhatnak arra a célra, hogy' az adott oldat a befogadó egyén vérével izotóniás legyen; parenterális adagolásra alkalmazható készítmények továbbá az olyan vizes vagy nemvizes, steril szuszpenziók, amelyek szuszpendálószereket és tömörítőszereket is tartalmazhatnak. Ezek a készítmények az adagolási egységet vagy több adagolási egységet tartalmazó edényekbe helyezhetők: erre a célra például ampullák és fiolák alkalmazhatók. E készítmények liofllizált állapotban is tárolhatók, amelyhez közvetlenül a félhasználás előtt folyékony steril vivőanyagot például injekciós célra alkalmas vizet - adunk. A helyben készített injekciós oldatok és szuszpenziók a fentebb leírt steril porokból, szemcsékből és tablettákból állíthatók elő. Az előnyös adagolási egységek vagy a napi adagot, vagy annak egy részét, azaz a részdózist tartalmazzák (amint ezt a fentiekben leírtuk). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek állatgyógyászati készítményekké is alakíthatók. E készítmények ismert módszerekkel állíthatók elő. Ilyen, állatgyógyászati célra alkalmas készítmények például a következők: a) orális adagolásra, külső alkalmazásra, például felületi nedvesítésre alkalmas, vizes vagy nemvizes oldatok vagy szuszpenziók; tabletták vagy más szilárd gyógyszerformák; porok, szemcsés készítmények vagy pelletizált készítmények, amelyek a táplálékkal összekeverhetők; valamint a nyelvre vihető paszták; b) parenterális — például szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás — adagolásra alkalmas készítmények, például steril oldatok vagy szuszpenziók; valamint az emlőbe adagolható szuszpenziók vagy oldatok, amelyeket a bimbón át fecskendezünk az állat tőgyébe; c) topikus (helyi) alkalmazásra megfelelő készítmények, például a bőrre vihető krémek, kenőcsök, vagy permetkészítmények; valamint d) intravaginálisan (hüvelyen át) adagolható készítmények, például pesszárium, krém vagy hab alakjában. Terápiás alkalmazás során a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok más hatóanyagokkal (gyógyszerekkel) együttesen alkalmazhatók. Ilyen hatóanyagok például: a 9-[(2-hidroxi-l-hidroxi-metiletoxi)metil]-guanin; a 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin (nemzetközi néven acyclovir); a 2-amino-9-(2-hidroxietoxi-metil)purin; az interferon — például az a-interferon-interleukin II és a foszfonoformát. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok alkalmazhatók továbbá más immun-moduláló terápiával együttesen, például csontvelő vagy limfocita-átültetéssel egyidőben, vagy olyan kezeléssel társítva, amelynek során levamizolt vagy timozint adagolunk, amelynek segítségével a limfocilaszám és/vagy a limfociták funkciója fokozhatok. Nyilvánvaló, hogy a fentiekben említett hatóanyagokon kívül a készítmények más, ismert hatóanyagokat is tartalmazhatnak, tekintetbe véve az adott gyógyszerformát; így' például az orális adagolás céljára előállított készítmények édesítőszereket, tömörítőszereket és aromaanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. E példákban a „hatóanyag” kifejezés egy (I) általános képletű vegyületét jelent. 1. példa Tabletta előállítása Az alábbiakban leírt „A" és „B” készítményeket úgy állítottuk elő, hogy a hatóanyagokat povidonoldattal nedvesen granuláltuk, majd magnéziumsztearátot adtunk hozzá, és tablettákká préseltük. „A" készítmény mg/tabletta mg/tabjetta (a) Hatóanyag (b) Laktóz (a Brit Gyógyszerkönyv sze-250 250 rinti minőség) (c) Povidon (a Brit Gyógyszerkönyv sze-210 26 rinti minőség) (d) Nátrium-kemé-15 9 nyítő-glikolát 20 12 (e) Magnézium-sztearát 5 3 500 300 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65 4
