196606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor-ellenes platina komplexek előállítására
11 196 606 12 Dr. T. Tashiro-tól, a Cancer Chemotherapy Centre, Japanese Foundation for Cancer Research, Tokyo, Japán, orvosától kaptuk. In vitro érzékenységre vonatkoztatva a cisplatinnal szemben rezisztens sejtvonal rezisztenciájának mértéke 40-szerese a parens L1210 sejtvonalnak. 1. kísérlet CDFj egereket intraperitoneálisan beoltunk L1210 sejtekkel (10s sejt/egér). Az 1. példa szerinti vegyületet és carboplatint feloldunk 5 térfogat%-os vizes mannit-oldatban, míg cisplatint 5 térfogat%-os, fiziológiás sóoldattal készült mannit-oldatban. Mindegyik hatóanyagot a tumor implantálását követő 1. és 4. napon intraperitoneális injekcióval adjuk be. Az egyes kísérleti csoportokban az egerek száma 6. Az élettartamnövekedést (increase in life span: ILS) a következőképpen számítjuk ki: 1LS % = [(St/Su) -1] • 100 ahol St = a kezelt egerek túlélési napjai számának súlyozott átlaga; és S„ = a kezeletlen egerek túlélési napjai számának súlyozott átlaga. A kapott eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az új (I) általános képletű platinakomplexek - a képletben 5 A jelentése 2—5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; O C N jelentése O 'C N vagy O C" N; 10 L1 és L2 azonos vagy eltérő jelentéssel hidroxo-vagy etilén-karbamid-csoport; Xp~ jelentése p vegyértékű szervetlen anion, előnyösen nitrát vagy szulfát, és n értéke 0,1,2 vagy 3 — 15 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű platinakomplexet - a képletben Xp~ jelentése a korábban megadott, n’ értéke 0,1 vagy 2; és V és Y’ hidroxilcsoportot jelent vagy (IV) általános képletű csoportot alkot valamely (V) általános képletű vegyülettel — a képlet^ ben A jelentése a korábban megadott - reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás Xp~ helyén nit)át- vagy szulfát-iont tartalmazó (I) általános képletű Pt-komplex előállítására, azzal jellemezve, hogy Xp~ helyén nitrát-vagy szulfátiont tartalmazó (IH)általá. nos képletű vegyületet használunk. 2. kísérlet Az 1. kísérletnél ismertetett módon járunk el, mindössze azzal a különbséggel, hogy tumorsejtekként cisplatinnal szemben rezisztens L1210/CDDP sejteket használunk. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás L1 és L2 helyén egyformán hidroxoiont tartalmazó (I) általános képletfí vegyiiletck előállítására, azzal jellemezve, hogy Y és Y’ helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (111) általános képletű vegyületből indulunk ki. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás L1 és L2 he- 40 lyén együttesen etiléri-karbamid-csoportot tartalmazó 1. táblázat Kísérleti vegyület Dózis (mg/kg) Súly változás (g)° Átlagos túlélési idő (nap) ILS (%) Túlélők száma a 42.napon Kezeletlen kontroll+ 1,9 8.4-0/6 1. példa szerinti vegyület 5 +2,6 9,0 7 0/6 10 +2,8 11,0 31 0/6 20 +2,2 16,0 90 0/6 40 +0,4 35,0 317 2/6 80 +0,2 >41,7 >396 3/6 160-3,0 >41,7 >396 3/6 240 (2/6, toxikus) >41,9 >399 4/6 320 (5/6, toxikus) 4,8-43 0/6 carboplatin 5 + 1,3 9,0 7 0/6 10 +2,0 9,0 7 0/6 20 +0,8 9,0 7 0/6 40 +0,4 9,2 10 0/6 80-Op 10,3 23 0/6 1
